一、乙型肝炎病毒前C区变异对干扰素疗效的影响（论文文献综述）
戴海梅[1]（2019）在《HBV基因ntA1762T/G1764A及S蛋白I126T联合变异的临床与实验研究》文中认为[目 的]探究BCP区及S区变异和HBsAg、HBsAb双阳的相关性及ntA1762T/G1764A和I126T联合变异对HBV生物学特性的影响。[方 法]本研究第一部分收集共250例慢性乙型肝炎患者的血清样本进行测序,以HBsAg和HBsAb双阳性的123例患者为实验组,仅HBsAg阳性的127例患者作为对照组,比较两组在B基因型和C基因型之间分布的差异、BCP区nt519-853片段和S区nt1655-2014片段的突变情况及联合突变与HBsAg、HBsAb双阳的相关性。第二部分根据第一部分和前期的研究结果,以碱基位点ntA1762T/G1764A双突变和氨基酸位点aaI126T（对应ntT531C突变）突变的联合变异组为实验组,野生型、ntA1762T/G1764A双突变或aaI126T（ntT531C）突变为实验对照组,体外构建含1.2倍HBV基因组的重组质粒,将目的质粒转染进肝癌细胞内表达,检测转染成功后的表达产物水平并分析结果。[结 果]1.在250例HBV感染患者中,单阳组（127例）和双阳组（123例）在年龄、病毒载量HBV-DNA上的差异无统计学意义（t=-0.252,-1.759;P=0.801,0.08）。HBeAg阳性的比例在两组之间的差异也没有统计学意义（χ2=3.029,P=0.082）。但两组在性别上的差异有统计学意义（χ2=6.412,P=0.011）,单阳组的女性多于男性,而双阳组的比例相反。两组之间的ALT、AST检测值的差异也有统计学意义（z=-2.921,-2.890;P=0.003,0.004）。2.单阳组和双阳组在B和C基因型之间的差异无统计学意义（χ2=2.728,P=0.099）。3.在所测的基因片段中,C基因型中在单阳组和双阳组之间的差异具有统计学意义的碱基突变位点为 T531C/A/G、T813G、A1762T 和 G1764A（χ2=7.23,4.81,7.57,9.70;P=0.007,0.028,0.006,0.002）,其中 T531C/A/G 和 T813G 对应氨基酸变异为I126T/N/S和F220C。并且A1762T/G1764A双突变在单阳组及双阳组之间的差异是有统计学意义的（χ2=8.25,P=0.004）。4.在所测的基因片段中,B基因型中在单阳组和双阳组之间的差异具有统计学意义的碱基突变位点为A519G和A1762T（P=0.033,0.03）,A519G对应氨基酸变异为K122R。G1764A和A1762T/G1764A双突变在B基因型的单阳组和双阳组间的差异无统计学意义（χ2=3.62,P=0.057）。5.在本实验测序的C基因型样本中,T531C/A/G、T813C/G、A1762T、G1764A四个位点的突变及A1762T/G1764A双突变的突变率在HBeAg阳性组和HBeAg阴性组之间的差异没有统计学意义（P=0.601,0.718,0.536,0.601,0.359）。6.分析联合变异时,C基因型中,与野生型相比,531位点的突变、1762/1764双突变和联合突变组都有更高的双阳发生率,差异有统计学意义（用FDR校正的P值分别为0.036、0.036、0.036）,而各个变异组之间的双阳率差异不明显。7.设A组为T531C突变组,B组为A1762T/G1764A突变组,C组为野生型,Y组为联合突变组。两次转染实验中,联合突变的Y组在转染24小时的上清和转染48小时后的上清中HBsAg或HBeAg的检测值均比A、B、C组的检测值要高于2倍以上;而A、B、C组三组之间比较差异均不明显。联合突变的Y组细胞内HBsAg的检测值虽然也比A、B、C组的检测值高。而细胞内HBeAg在四个组中的检测值均很低（0.06～0.07 PEIU/mL）。8.两次转染实验中,Y组在转染24小时的上清和细胞内的HBV-DNA检测值比A、B、C组的检测值高,但差异不明显。A、B、C组之间的差异也不明显。Y组在转染24小时的上清的HBV-DNA检测值比A、B、C组的检测值高,在转染48小时的上清中却比B、C组的低,比A组的高。[结 论]1.ALT和AST在单阳组（127例）和双阳组（123例）之间的差异有统计学意义,说明双阳组中的肝脏炎症表现的更为严重。2.在本实验样本中,单阳和双阳的发生概率在B和C基因型患者之间没有明显不同。3.T531C/A/G、T813G、A1762T、G1764A 突变和 A1762T/G1764A 双突变在C基因型的单阳组和双阳组之间的差异具有统计学意义,说明这些突变与HBsAg、HBsAb的双阳性有关。4.双阳的发生率在T531C突变、A1762T/G1764A双突变和联合变异组之间的差异不明显。5.在体外转染细胞试验中,T531C联合A1762T/G1764A突变组比野生型和单一突变组有更高的HBsAg和HBeAg检测值,说明联合变异可使HBV蛋白表达和分泌能力增强。该联合变异使HBV复制能力增强的结果不明显。
舒格拉·哈比丁[2]（2016）在《中药联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效预测分析》文中研究说明目的:对中药联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的48周疗效的影响因素进行分析,筛选出其中与48周疗效相关的预测因素,并对其预测价值进行评价,为临床上治疗结局疗效的预测提供一些可以借鉴的依据。方法:以“十一五”国家科技重大专项课题“慢性乙型肝炎证候规律及中西医结合治疗方案研究（ALT≥2×ULN部分）”的560例病例资料为研究对象进行回顾性研究。1.采用卡方检验的的方法,对FAS数据集人群总体以及试验组、对照组分别进行基线、治疗12周、治疗24周对应的ALT、HBV DNA、HBeAg等指标对48周HBeAg转阴、HBeAg血清学转换、HBV DNA转阴以及完全应答情况等治疗结局影响的分析。2.对HBeAg转阴、未转阴人群特点进行分析采用卡方检验,得出各时点48周HBeAg转阴或者血清学转换的可预测比率。采用秩和检验的方法对试验对照组、HBeAg转阴、未转阴人群,各时点HBeAg、ALT进行分析。3.应用Logistic回归进行多因素分析,分析中药干预与否、是否母婴传播、性别、年龄、基线ALT、基线HBeAg及基线HBV DNA水平、治疗12周相关指标、治疗24周相关指标、基线到治疗12周或24HBeAg下降幅度等对于疗效结局（包括48周HBeAg转阴、HBeAg血清学转换、HBV DNA转阴和完全应答）的影响,筛选出与疗效结局相关的独立影响因素。4.应用ROC曲线分析法,对Logistic分析筛选出的影响因素进行预测价值的评价,得出疗效预测能力较强的预测因素及模型。结果:1.在治疗前基线高水平ALT、低水平HBV DNA载量、低水平HBeAg、治疗12或24周发生ALT复常、HBV DNA转阴、HBeAg转阴的患者在治疗结束时能得到更好的疗效。2.无论FAS人群总体、试验组还是对照组,12至24周HBeAg转阴人数占48周HBeAg总转阴人数的率、HBeAg转阴人数占48周HBeAg总血清学转换人数的率有升高趋势;治疗早期获得HBeAg转阴人群治疗至48周HBeAg保持转阴率、血清学转换率高于其他时点,试验组HBeAg保持转阴率均高于对照组,HBeAg血清学转换率试验组低于对照组;试验组、对照组在治疗12周、24周、36周ALT上、治疗12周HBeAg上差异有统计学意义（P<0.05）;48周 HBeAg转阴、未转阴人群在各时点ALT、HBeAg水平上差异有统计学意义（P<0.05）。3.影响HBeAg转阴的独立因素有中药干预、非母婴传播、基线HBeAg低水平、治疗12周ALT复常、治疗24周HBV DNA转阴以及基线到治疗12周或24HBeAg下降幅度大等;影响HBeAg血清学转换的独立因素有使用中药干预、非母婴传播、基线HBeAg低水平、治疗12周ALT复常、治疗24周HBV DNA转阴以及基线到治疗12周或24周HBeAg下降幅度大等;影响HBV DNA转阴的独立因素有基线高ALT水平、低水平的HBeAg、低水平的HBV DNA、治疗12周或24周ALT复常以及基线到治疗12周或24周HBeAg下降幅度大等;影响完全应答的独立因素有年龄低、基线低水平的HBeAg、治疗24周ALT复常、治疗24周HBV DNA转阴以及基线到治疗12周或24HBeAg下降幅度大等。4.中药干预与否、基线HBeAg水平,治疗12周ALT、治疗24周HBV DNA、基线到治疗12周HBeAg下降幅度,对48周HBeAg转阴有预测价值;基线HBeAg水平、治疗12周ALT、治疗24周HBV DNA、基线到治疗12周HBeAg下降幅度,对48周HBeAg血清学转换有预测价值;基线HBV DNA水平、基线HBeAg水平、基线ALT水平、治疗12或24周ALT、基线到治疗12周或24周HBeAg下降幅度,对48周HBV DNA转阴有的预测价值;年龄、基线HBeAg水平、基线到治疗12周HBeAg下降幅度、治疗24周HBV DNA、治疗24周ALT,对48周完全应答有预测价值。结论:①无论试验组还是对照组,基线高水平ALT、低水平HBV DNA、低水平HBeAg可作为48周HBeAg、HBV DNA双转阴的有利预测因素。②无论试验组还是对照组,12周或24周发生ALT复常、HBV DNA转阴、HBeAg转阴的患者在治疗结束时容易获得更好的疗效。③趋势上,治疗早期获得HBeAg转阴人群治疗至48周HBeAg保持转阴率高于其他时点,中药干预组HBeAg保持转阴率高于对照组。④中药干预在48周HBeAg转阴方面疗效优于单纯用阿德福韦酯治疗。⑤中药干预与否是48周HBeAg转阴重要的预测因素,此外母婴传播、年龄,基线ALT、HBeAg以及HBV DNA水平、治疗12周或24周的ALT、HBeAg、HBV DNA以及HBeAg下降幅度等是结局疗效的重要预测因素,其中治疗12周或24周的HBeAg为较好的预测因素。⑥多因素联合的预测模型的预测价值优于单因素预测价值。治疗24周指标整体的预测价值高于治疗12周指标的预测价值,但考虑到临床上的治疗时限问题,12周治疗早期的疗效预测更具有临床实用价值。⑦治疗12周年龄<30.5岁（针对于本研究18～65岁人群）、基线HBeAg水平<547.950 S/CO时,HBeAg水平12周下降幅度差值>0.31,48周更可能实现完全应答。⑧治疗24周年龄<30.5岁（针对于本研究18～65岁人群）、基线 HBeAg<547.950 S/CO、治疗 24 周 ALT<51.2IU/L,治疗 24 周 HBV DNA<3.7log10IU/ml的患者48周更可能实现完全应答。
向瑶,杨朝国[3]（2015）在《乙型肝炎病毒前C/基本核心启动子区变异的生物学意义》文中认为乙型肝炎病毒（HBV）基因组变异率约为其他DNA病毒的104倍,主要原因:（1）HBV复制是以mRNA为模板反转录合成子代病毒DNA,该过程中缺乏校对酶的作用,容易发生碱基错配;（2）在内源性（宿主免疫清除）和外源性（疫苗接种、乙型肝炎免疫球蛋白注射、抗病毒药物治疗和诊断试剂检测）选择性压力下,HBV频繁发生随机/选择性核苷酸变异。HBV
王坤,朱传龙[4]（2015）在《干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效预测因素的研究进展》文中认为对于慢性乙型肝炎患者,干扰素-α常作为首选抗乙肝病毒的药物之一,具有疗程有限、疗效持久的优点,但因其毒副作用多且抗病毒效率低等缺点限制了干扰素的临床应用。因此如何在抗病毒前预测干扰素-α抗病毒疗效至关重要。本文就影响干扰素-α疗效的各种因素进行简要综述,为临床医生选择干扰素-α治疗慢性乙型肝炎患者提供参考。
刘盼[5]（2014）在《自然变异与干扰素诱导变异中HBV突变位点的规律及HBV突变与抗病毒药物关系研究》文中研究说明目的比较HBV-BCP区/前C/C区自然变异者与干扰素诱导变异者变异位点的规律，进而初步分析是否存在特定的干扰素诱导突变位点；探讨普通干扰素和拉米夫定在HBV-BCP区/前C/C区自然突变者中的短期抗病毒疗效；探讨普通干扰素诱导的HBV-BCP区/前C/C区突变者序贯应用聚乙二醇干扰素和拉米夫定序贯抗病毒治疗的短期疗效。方法采用回顾性队列研究，病例来自于郑州大学第一附属医院感染科门诊的104例检测出HBV-C基因区段（C基因启动子（BCP）/前C/C基因）突变的HBeAg阴性的慢性乙型肝炎（CHB-e）患者，据突变前有无干扰素治疗史分为自然变异组（A组，60例）和干扰素诱导变异组（B组，44例），通过分析两组突变位点的规律，进一步确定HBV-C基因区段是否存在干扰素诱导的特点突变位点；A组根据抗病毒药物的选择分为普通干扰素组（A1组，32例）和拉米夫定组（A2组，28例），检测两组抗病毒治疗6个月后的ALT、HBV-DNA水平；B组停用普通干扰素，根据其再次抗病毒药物的选择分为聚乙二醇干扰素组（B1组，共16例）和拉米夫定组（B2组，共28例），检测两组抗病毒治疗6个月后的ALT、HBV-DNA水平。结果1．60例HBV自然变异者（A组）与44例干扰素诱导变异者（B组）相比，前C区G1896A位点在两组的突变率分别为73.33%和68.18%，两组差异无统计学意义（P>0.05）；BCP区双位点（A1762T并G1764A）在两组的突变率分别为71.67%和65.90%，两组差异无统计学意义（P>0.05）；C基因区热点突变位点（I97L、S87G、L60V）的突变率在B组明显高于A组，差异有统计学意义（P<0.05）。2．A组60例自然变异者中32例（A1组）和28例（A2组）分别接受普通干扰素和拉米夫定抗病毒治疗6个月后，ALT复常率分别为90.63%和93.75%，两组差异无统计学意义（P>0.05）；HBV-DNA阴转率分别为96.43%和100%，且差异无统计学意义（P>0.05）。3．B组44例普通干扰素诱导变异者均停用普通干扰素干扰素，其中B1组（16例）和B2组（28例）分别接受聚乙二醇干扰素和拉米夫定序贯抗病毒治疗6个月后，两组ALT复常率分别为31.25%和75.00%，B2组明显高于B1组且差异有统计学意义（P＜0.05）；两组HBV-DNA阴转率分别为37.50%和82.14%，B2组明显高于B1组且差异有统计学意义。结论1．HBV-BCP区/前C/C区自然变异者与干扰素诱导变异者前C区G1896A位点及BCP区A1762T并G1764A双位点均有较高的突变率，但两组无明显差异，C基因区热点突变位点（I97L、S87G、L60V）在干扰素诱导突变组明显高于自然变异组，我们推测C基因区热点突变位点（I97L、S87G、L60V）可能是干扰素持续作用后的特定突变位点。2．HBV-BCP区/前C/C区自然变异者，干扰素和拉米夫定的近期应答率均较高且无明显差异。3．普通干扰素诱导HBV-BCP区/前C/C区变异者,应用拉米夫定序贯抗病毒治疗较聚乙二醇干扰素效果好。
吴娟[6]（2013）在《HBV前C基因W28STOP突变对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者干扰素治疗早期应答的影响》文中进行了进一步梳理目的：探讨乙型肝炎病毒前C基因W28STOP突变以及基因型对HBeAg阳性慢性乙型肝炎干扰素治疗效果的影响。方法：193例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,予以普通干扰素连续治疗12至24周。收集患者治疗基线、治疗12周、治疗24周、停止治疗后12周患者血清,检测其HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBVDNA、并检测治疗基线和治疗12周HBV基因型和HBV前C基因W28STOP突变。分析治疗12周、24周、及停药12周的治疗效果及治疗12周早期应答对治疗24周和停药12周疗效的影响。同时分析HBV基因型及前C基因W28STOP突变对治疗12周、24周、及停药12周的治疗效果的影响。所有相关数据经统计学方法进行分析比较。结果：1、治疗效果：（1）早期应答：37.82%（73/193）的患者获得了早期病毒学应答；有75.12%（145/193）的患者获得了HBsAg滴度有所下降,46.63%（90/193）的患者获得了HBeAg滴度较基线下降≥0.5log10；34.20%（66/193）的患者获得了HBsAg滴度有所下降及HBV DNA载量较基线值下降≥2log10。（2）24周治疗应答：治疗24周时,9.92%（12/121）的患者获得了24周完全应答,17.36%（21/121）的患者获得了部分应答。（3） SVR12（治疗24周、停药12周应答）：30.77%（24/78）的患者HBeAg≤10S/CO,和/或抗HBe<1S/CO,其中33.33%（8/24）的患者HBVDNA载量<103IU/ml,即获得了病毒学和血清学联合应答中的完全应答,66.67%（16/24）的患者HBVDNA载量>103IU/ml,即获得了部分应答。（4）早期应答对治疗24周及停药12周治疗应答的影响：①治疗12周时HBsAg较基线有所下降的患者使用干扰素治疗24周的效果较好（χ2=7.673,P=0.022）,其对停药12周的疗效影响趋势与24周疗效一致,但其差异无显着性意义（χ2=3.511,P=0.173）。②治疗12周时HBeAg滴度降≥0.51og10的患者使用干扰素治疗24周的效果较好（χ2=31.843,P=0.000）,停药12周的持续疗效较好（χ2=9.101,P=0.011）。③治疗12周时HBsAg滴度有所下降及HBV DNA下降≥21og10的HBeAg阳性CHB患者,使用干扰素治疗24周的效果较好（χ2=26.379,P=0.000）；其对停药12周的疗效影响趋势与24周疗效一致,但差异无显着性意义（χ2=5.804,P=0.055）。2、HBV前C基因W28STOP突变对干扰素治疗效果的影响：（1）基线时有W28STOP突变的患者更有可能获得早期治疗应答,包括病毒学应答（χ2=15.684,P=0.000）、早期HBeAg应答（χ2=17.267,P=0.000）和早期HBsAg滴度有所下降,HBVDNA载量较基线值下降≥2log10的应答（χ2=18.624,P=0.000）,且在治疗过程中此突变消失的患者治疗效果最好。（2）无论治疗前是否存在W28STOP突变,只要在治疗12周检测到W28STOP突变,预示干扰素治疗获得早期HBsAg应答的可能性不佳（χ2=6.300,P=0.012）。（3）基线及治疗12周均有HBV前C区W28STOP突变患者更有可能获得24周联合应答（χ2=8.484,P=0.007）。（4）治疗12周时有W28STOP突变更有可能获得SVR12（χ2=4.993,P=0.039）。3、HBV基因型对干扰素治疗效果的影响：HBVB、C基因型不影响干扰素治疗慢性乙型肝炎患者的效果。结论：1、本研究中干扰素治疗有75.12%患者能获得早期HBsAg滴度下降、46.63%患者能获得早期HBeAg滴度下降、34.20%患者能获得早期HBsAg滴度下降和HBV DNA载量下降。分别有9.92%患者和17.36%患者能获得24周完全应答和部分应答。停药12周疗效稳定。2、早期应答可预测治疗24周和停药12周的临床疗效。早期HBsAg、HBeAg治疗应答及早期HBsAg滴度有所下降,HBV DNA载量水平较基线值下降≥2log10的应答等指标对于干扰素疗效的阴性预测值无差别,但在治疗的阳性预测方面,则以早期HBsAg滴度有所下降,HBV DNA载量较基线值下降≥2log10的应答最好。3、基线HBV前C基因W28STOP突变、特别是当治疗12周时其突变比例有所下降时干扰素治疗的早期应答率高,提示治疗前HBV前C基因W28STOP突变及其在治疗早期（12周）的动态观察有预测干扰素治疗效果的价值。
李金娥,陈新月[7]（2013）在《乙型肝炎病毒前C/BCP区变异的研究现状》文中认为HBV的前C区及基本核心启动子（BCP）变异可降低HBeAg的合成与分泌,也可增加病毒复制能力,导致HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）,对临床产生重要的影响。本文就HBV前C/BCP区变异的分子机理、生物学意义、实验室检测以及对临床和抗病毒治疗的影响等方面的研究进展作一综述。
谢知兵[8]（2010）在《HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者HBV前C区突变对CD4+、CD8+淋巴细胞及TGF-β1+TNF-α的影响及意义》文中研究指明目的：探讨HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者HBV前C区,1896位点突变对宿主外周血T淋巴细胞亚群及TGF-β1、TNF-α的影响。方法：检测HBeAg阴性慢性乙型肝炎及HBeAg阴性慢性重型乙型肝炎患者HBV前C区1896位点突变,根据前C区1896位突变情况,将患者划分为A组（感染野生株慢性乙型肝炎患者）,B组（感染突变株慢性乙型肝炎患者）,C组（感染野生株慢性重型乙型肝炎）及D组（感染突变株慢性重型乙型肝炎患者）共4组,并收集20例正常健康体检患者作为对照组。检测这4组患者及对照组的外周血T淋巴细胞亚群情况,并检测TGF-β1、TNF-α、HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平,比较不同组别间T淋巴细胞亚群的变化及各细胞因子水平的变化情况。结果：A、B、C、D四组患者较正常对照组比较CD3+T淋巴细胞百分比、CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+T细胞比值均显着降低（P<0.01）,CD8+T细胞百分比则显着升高（P<0.01）。而A、B组患者较C、D组患者比较,CD3+淋巴细胞百分比无明显改变（P>0.05）,而CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+T细胞比值均显着降低（P<0.01）,CD8+T细胞百分比则显着升高（P<0.01）。前C区1896位突变患者（B组患者及D组患者）与未突变患者（A组患者及C组患者）比较,CD3+百分比无明显改变（P>0.05）,而CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+T细胞比值均显着降低（P<0.01）,CD8+T细胞百分比则显着升高（P<0.01）。且HBV前C区变异／无变异患者间病毒载量水平有显着性差异（P<0.01）。乙型肝炎患者TGF-β1和TNF-α表达水平及血清HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平均较正常健康对照组增高（P<0.01）,且随着病情加重,重型肝炎患者水平较普通HBeAg阴性慢性感染患者水平增高（P<0.01）；而TGF-β1和TNF-α表达水平及血清HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平与1896位突变相关,感染突变病毒患者,这些细胞因子的水平增高（P<0.01）。结论：HBV前C区变异影响宿主外周血T淋巴细胞变化,并影响TGF-β1、TNF-α、HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ等细胞因子的表达水平。其通过影响HbeAg的表达、增加HBV DNA载量等因素相互作用,共同导致宿主免疫功能低下,病毒,感染慢性化。
李小芬[9]（2010）在《乙型肝炎病毒前C区及BCP区变异与临床关系的研究》文中认为目的研究乙型肝炎病毒（HBV）前C区G1896A变异、基本核心启动子（BCP）区A1762T/G1764A变异及联合变异（G1896A与A1762T/G1764A同时变异）在HBeAg阴性和HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者中的变异特点,分析HBeAg阴性CHB患者前C区G1896A变异、BCP区A1762T/G1764A变异及联合变异与病情进展的关系以及CHB患者前C区及BCP区变异与细胞因子的关系。方法收集120例HBVDNA（+）CHB患者及60例健康对照者血清标本,将其分为三组:A组为HBeAg阴性CHB患者60例（轻度19例,中度29例,重度12例）;B组为HBeAg阳性CHB患者60例（轻度22例,中度28例,重度10例）;C组为健康对照者60例。用荧光定量PCR法检测A、B两组HBVDNA水平,用直接测序法检测A、B两组前C区G1896A及BCP区A1762T/G1764A变异的发生率,根据前C区及BCP区测序结果又分为变异组和无变异组,分析前C区及BCP区变异发生与病情进展的关系。双抗夹心酶联免疫吸附试验检测变异组、无变异组和正常对照组细胞因子IFN-γ、IL-10的水平,分析前C区及BCP区变异与细胞因子的关系。结果120例HBVDNA（+）CHB患者中A组检出变异株48例,B组检出变异株24例,A组和B组CHB患者中G1896A变异检出率分别为38.3 %（23/60）和16.7% （10/60）（х2=7.06, P =0.008）;A1762T/G1764A变异的检出率分别为16.7%（10/60）和23.3%（14/60）（х2=0.83, P =0.361）;联合变异的检出率分别为25%（15/60）和0%（0/60）（х2=17.14, P =0.000）。60例HBeAg阴性CHB患者中G1896A、A1762/G1764A、联合变异的变异组HBVDNA含量分别为（5.87±0.85）lgcopies/ml、（5.84±0.82）lgcopies/ml、（5.95±0.50）lgcopies/m均明显高于无变异组HBVDNA含量,分别为（4.50±0.71）lgcopies/ml、（4.46±0.69）lgcopies/ml、（4.75±0.94）lgcopies/ml ,t值分别为t=7.58、t=7.94、t=4.42,P均<0.05,差异有统计学意义。HBeAg阴性CHB患者轻、中、重度不同病情中,G1896A变异、A1762T/G1764A变异及联合变异的变异组与无变异组比较,平均秩及P值分别为（34.25,24.02;P=0.018）;（37.40,25.57;P=0.005）;（40.37,27.21;P=0.006）,差别有统计学意义（P <0.05）。变异组血清IFN-γ水平为（102.33±27.20）pg/ml明显高于无变异组（79.18±16.43）pg/ml及正常对照组（35.77±4.23）pg/ml,P均<0.01,差异有统计学意义。变异组血清IL-10水平为（28.13±7.00）pg/ml明显高于无变异组（13.91±5.42）pg/ml及正常对照组（13.68±2.27）pg/ml,P均<0.01,差异有统计学意义。结论（1）HBV前C区G1896A变异和联合变异是导致HBeAg阴性,HBVDNA持续阳性的主要机制之一。（2） HBV前C区G1896A变异和BCP区A1762T/G1764A变异可能加重HBeAg阴性CHB患者病情的发展。（3） HBV前C区G1896A变异和BCP区A1762/G1764A变异后可能导致IFN-γ、IL-10水平升高。
李志军[10]（2010）在《HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒基因变异的全基因组分析及其与干扰素α疗效的关系》文中进行了进一步梳理目的研究HBeAg阳性慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B, CHB）患者乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）全基因组基因变异及其与干扰素α（interferon,IFN）疗效的关系。方法PCR扩增并克隆干扰素治疗前慢性乙型肝炎患者血清中HBV全基因组DNA,测序并进行基因变异分析。结果获得干扰素治疗前慢性乙型肝炎患者来源的33株HBV全基因组DNA,它们均属于C或B基因型。与标准株相比,HBV缺失变异在B、C基因型间的发生率分别为14.3%（2/14）和63.2%（12/19）。其中,HBV pre-S2 nt19-nt56缺失突变只发生在C基因型干扰素治疗有效的患者中,发生率为15.2%（5/33）,占C基因型有效病例的50%（5/10）；TP+space区6株缺失变异HBV全基因组DNA中,5例干扰素治疗无效,1例有效。HBV插入突变一例,3460bp,B基因型,干扰素治疗无效。HBV点突变结果显示：4例C基因型ntG2699T变异为干扰素有效病例,占C基因型有效病例的40%,且发生在无pre-S2缺失的病例中。因此,pre-S2缺失变异和ntG2699T变异占C基因型有效病例的90%,可作为预测干扰素应答的因素。另外,体外实验有抗干扰素作用的T1504C、A1762T、G1764AG1896A变异在本研究中对干扰素疗效无影响。TP257研究发现,B基因型的H135Y和Q176H,C基因型的N89D和K142Q/K142E可能有抗干扰素作用。结论HBV缺失变异在B、C基因型间的发生率存在显着性差异；HBV pre-S2缺失突变和ntG2699T变异与C基因型干扰素应答相关；B基因型的H135Y和Q176H,C基因型的N89D和K142Q/K142E可能有抗干扰素作用。
二、乙型肝炎病毒前C区变异对干扰素疗效的影响（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、乙型肝炎病毒前C区变异对干扰素疗效的影响（论文提纲范文）
（1）HBV基因ntA1762T/G1764A及S蛋白I126T联合变异的临床与实验研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 第一部分 慢性HBV感染患者HBV基因慢性HBV感染者S/BCP编码区基因突变位点分析 |
| 实验对象 |
| 实验材料 |
| 实验方法 |
| 实验结果 |
| 第二部分 HBV ntA1762T/G1764A与I126T联合变异重组质粒的构建及体外实验 |
| 实验材料 |
| 实验方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间获奖及发表文章情况 |
| 致谢 |
（2）中药联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效预测分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩略词 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一: 慢性乙型肝炎中医学认识及研究进展 |
| 1 慢性乙型肝炎的中医病名渊源 |
| 2 中医对慢性乙型肝炎病因病机演变的认识 |
| 3 慢性乙型肝炎中医证候特点 |
| 4 中医药治疗慢性乙型肝炎进展 |
| 5 中西医结合治疗慢性乙型肝炎的现状 |
| 6 导师学术思想 |
| 7 结语 |
| 参考文献 |
| 综述二: 西医对慢性乙型肝炎疗效预测的研究进展 |
| 1 乙型肝炎病毒与慢性乙型肝炎 |
| 2 慢性乙型肝炎的西医治疗进展 |
| 3 慢性乙型肝炎的疗效预测进展 |
| 4 优化治疗策略探讨 |
| 5 结语 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 临床研究 |
| 资料 |
| 1 研究对象 |
| 2 纳入与排除标准 |
| 3 诊断标准 |
| 4 研究用药 |
| 5 给药方案 |
| 方法 |
| 结果 |
| 1 基线指标水平对48周结局预测作用 |
| 2 治疗12周指标变化对48周结局预测作用 |
| 3 治疗24周指标变化对48周结局预测作用 |
| 4 试验组、对照组和HBeAg转阴、未转阴人群各时点特点分析 |
| 5 影响48周疗效的多因素Logistic回归分析 |
| 6 疗效影响因素预测价值的ROC曲线评价 |
| 小结 |
| 讨论 |
| 1 各项指标对48周结局的预测作用 |
| 2 试验组、对照组和HBeAg转阴、未转阴人群各时点特点分析 |
| 3 影响48周疗效的多因素分析 |
| 4 48周疗效影响因素预测价值的评价 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（3）乙型肝炎病毒前C/基本核心启动子区变异的生物学意义（论文提纲范文）
| 1 前C/BCP区变异与基因型的关系 |
| 2 前C/BCP区变异与HBV相关慢性肝病的关系 |
| 3 前C/BCP区变异与病毒载量的关系 |
| 4 前C/BCP区变异与HBeAg血清学状态的关系 |
| 5 前C/BCP区变异与抗病毒治疗的关系 |
| 6 前C/BCP区变异与细胞免疫的关系 |
（4）干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效预测因素的研究进展（论文提纲范文）
| 1机体因素 |
| 1.1血清谷丙转氨酶(ALT)水平 |
| 1.2血清HBsAg定量 |
| 1.3血清HBeAg定量 |
| 1.4血清抗HBC基线水平 |
| 1.5机体的免疫状态(见表2) |
| 1.6肝组织炎症程度 |
| 1.7机体雌激素受体α基因的多态性 |
| 1.8宿主年龄、种族、性别 |
| 2病毒因素 |
| 2.1HBVDNA载量 |
| 2.2不同基因型 |
| 2.3病毒基因变异 |
| 3干扰素因素 |
| 4结语 |
（5）自然变异与干扰素诱导变异中HBV突变位点的规律及HBV突变与抗病毒药物关系研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 1 引言 |
| 2 研究对象与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 分组 |
| 2.3 方法 |
| 2.4 检测指标 |
| 2.5 疗效判定标准 |
| 2.6 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 3.1 HBV各突变位点在自然变异组与干扰素诱导变异组的规律 |
| 3.2 自然变异者应用干扰素和拉米夫定抗病毒疗效比较 |
| 3.3 普通干扰素诱导变异者应用聚乙二醇干扰素（B1组）和拉米夫定（B2组）疗效比较 |
| 4 结论 |
| 5 讨论 |
| 参考文献 |
| 综述 HBV 前 C/BCP 区基因变异的研究 |
| 参考文献 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（6）HBV前C基因W28STOP突变对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者干扰素治疗早期应答的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 目录 |
| 缩略词表 |
| 1 前言 |
| 2 材料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 治疗药物及给药时间 |
| 2.3 主要疗效观察指标 |
| 2.3.1 HBsAg、HBeAg和抗HBe检测 |
| 2.3.2 HBV DNA检测 |
| 2.4 主要疗效判断标准 |
| 2.4.1 早期治疗应答 |
| 2.4.2 治疗24周时的应答 |
| 2.4.3 停药后12周的持续应答(sustanted virologic response 12,SVR12) |
| 2.5 HBV基因型及前C基因终止密码突变的检测 |
| 2.5.1 主要仪器 |
| 2.5.2 主要试剂及材料 |
| 2.5.3 实验方法及步骤 |
| 2.6 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 干扰素治疗疗效 |
| 3.1.1 早期治疗应答 |
| 3.1.2 治疗24周时应答 |
| 3.1.3 停药后12周时应答(SVR12) |
| 3.1.4 早期血清学和/或病毒学应答对24周及停药12w疗效的影响 |
| 3.1.5 干扰素治疗24周后停药12周疗效的稳定性 |
| 3.2 HBV基因型检出结果 |
| 3.3 HBV前C基因W28STOP突变检出结果 |
| 3.4 HBV基因型对干扰素治疗HBeAg(+)慢乙肝疗效的影响 |
| 3.5 HBV前C基因W28STOP突变对HBeAg(+)慢乙肝疗效的影响 |
| 3.5.1 HBV前C基因W28STOP突变对干扰素治疗早期应答的影响 |
| 3.5.2 HBV前C基因W28STOP突变对干扰素治疗24周应答的影响 |
| 3.5.3 HBV前C基因W28STOP突变对治疗24周并停药12周血清学及病毒学联合应答的影响 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（7）乙型肝炎病毒前C/BCP区变异的研究现状（论文提纲范文）
| 1 HBV前C/BCP区基因结构与变异后生物学意义 |
| 1.1 前C区基因结构及其变异后生物学意义 |
| 1.2 BCP区基因结构及其变异后生物学意义 |
| 2 前C/BCP 区变异的检测 |
| 3 前C/BCP 区变异的临床意义 |
| 4 前C/BCP 区变异对抗病毒治疗的影响 |
| 5 结论 |
（8）HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者HBV前C区突变对CD4+、CD8+淋巴细胞及TGF-β1+TNF-α的影响及意义（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文对照表 |
| 前言 |
| 1、材料与方法 |
| 1.1 实验对象与分组 |
| 1.2 试剂与仪器 |
| 1.3 实验方法 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 各组患者及健康受试者肝功能及HBV DNA定量的比较 |
| 2.2 PCR反应结果 |
| 2.3 感染不同HBV病毒乙肝患者与正常健康对照组T细胞亚群检测结果 |
| 2.4 感染不同HBV病毒重症乙肝患者与正常健康对照组T细胞亚群检测结果 |
| 2.5 HBV前C区nt1896位点基因突变对慢性乙型肝炎患者及重型乙型肝炎患者外周血T细胞亚群的影响 |
| 2.6 不同组别乙型肝炎患者及正常健康对照组血清TGF-β1、TNF-α水平比较 |
| 2.7 不同组别乙型肝炎患者及正常健康对照组HA、LN、Ⅳ-C、PC Ⅲ水平比较 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 综述_HBV基因变异及其临床意义 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间主要成果 |
（9）乙型肝炎病毒前C区及BCP区变异与临床关系的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 论文正文 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 硕士期间发表的论文 |
| 附图 |
| 主要英文缩略词索引 |
| 致谢 |
（10）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒基因变异的全基因组分析及其与干扰素α疗效的关系（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 正文 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 1 HBV基因变异的检出情况 |
| 2 HBV缺失突变 |
| 3 HBV插入突变HBV316-25基因型如下图10所示 |
| 4 HBV点突变 |
| 讨论 |
| 1 HBV缺失变异与干扰素疗效 |
| 2 一例插入突变的基因分析 |
| 3 点突变 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 乙型肝炎病毒基因变异影响干扰素疗效的研究现状 |
| 参考文献 |
| 附录:试剂配方 |
| 致谢 |
四、乙型肝炎病毒前C区变异对干扰素疗效的影响（论文参考文献）
- [1]HBV基因ntA1762T/G1764A及S蛋白I126T联合变异的临床与实验研究[D]. 戴海梅. 昆明医科大学, 2019(06)
- [2]中药联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的疗效预测分析[D]. 舒格拉·哈比丁. 北京中医药大学, 2016(04)
- [3]乙型肝炎病毒前C/基本核心启动子区变异的生物学意义[J]. 向瑶,杨朝国. 检验医学与临床, 2015(21)
- [4]干扰素治疗慢性乙型肝炎疗效预测因素的研究进展[J]. 王坤,朱传龙. 临床与病理杂志, 2015(06)
- [5]自然变异与干扰素诱导变异中HBV突变位点的规律及HBV突变与抗病毒药物关系研究[D]. 刘盼. 郑州大学, 2014(03)
- [6]HBV前C基因W28STOP突变对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者干扰素治疗早期应答的影响[D]. 吴娟. 中南大学, 2013(02)
- [7]乙型肝炎病毒前C/BCP区变异的研究现状[J]. 李金娥,陈新月. 临床肝胆病杂志, 2013(02)
- [8]HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者HBV前C区突变对CD4+、CD8+淋巴细胞及TGF-β1+TNF-α的影响及意义[D]. 谢知兵. 中南大学, 2010(02)
- [9]乙型肝炎病毒前C区及BCP区变异与临床关系的研究[D]. 李小芬. 南华大学, 2010(05)
- [10]HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒基因变异的全基因组分析及其与干扰素α疗效的关系[D]. 李志军. 福建医科大学, 2010(02)