一、默克公司撤消COX-2选择性抑制剂Vioxx（论文文献综述）
暮色苍茫[1]（2020）在《阿司匹林的故事》文中研究说明在你家中某个角落里也许有个不起眼的药瓶,上面写着熟悉的名字——阿司匹林,里面是同样不起眼的白色药片。一切很平常,似乎没有任何特别之处。但这普普通通的药片背后却隐藏着一个曲折又精彩的故事。柳树中隐藏的止痛药阿司匹林,有史以来最着名、使用最广泛的药物之一,
郭宗儒[2]（2016）在《塞来昔布和COX-2选择性抑制剂》文中研究说明新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。前列腺素生理功能的阐明有助于理解非甾体抗炎药物（NSAIDs）的作用机制和不良反应,环氧合酶2（COX2）的发现又为创制新型抗炎药提供了靶标,塞来昔布等昔布类药物的诞生受惠于生物学基础研究的成果。其实,无论是传统的NSAIDs还是昔布类药物都是COX2和COX1双靶标抑制剂,只是抑制的相对程度不同罢了。人们对COX2病理和生理功能的认识经历了一个过程,新药研发中也为此付出了代价,罗非昔布和伐地考昔的上市与撤市,折射出这个过程。
杨鹰,孙茹,曹艳花[3]（2016）在《选择性环氧化酶-2抑制剂对心血管影响的研究进展》文中进行了进一步梳理目的综述选择性环氧化酶-2抑制剂在心血管方面的安全性及其作用机制。方法通过查阅国内外相关文献,分别比较归纳了不同选择性环氧化酶-2抑制剂引发心血管事件的风险性,并总结了罗非昔布、塞来昔布等对心血管的作用机制。结果对选择性环氧化酶-2抑制剂引发心血管不良反应的研究进展进行了比较全面的总结。结论不同选择性环氧化酶-2抑制剂在心血管安全性方面有明显差别,比较几种昔布类药物,塞来昔布相对安全,与小剂量阿司匹林联合服用可降低心血管风险性。
蔡宏文,徐慧敏[4]（2014）在《非甾体类抗炎药在心血管疾病患者中的合理使用》文中研究表明目的为非甾体类抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs）在心血管疾病患者中的合理应用提供用药指导。方法阐述非甾体类抗炎药引起心血管风险的机制,综述国内外关于不同非甾体类抗炎药心血管风险比较的临床研究和荟萃分析结果。结果所有的非甾体类抗炎药均有可能增加心血管不良反应。不同非甾体类抗炎药的心血管风险与环氧酶-2选择性、是否干扰小剂量阿司匹林的抗血小板作用等有关。结论临床上在心血管疾病患者中使用非甾体类抗炎药时,应充分评估其治疗获益和心血管风险,严格掌握其适应证和禁忌证,合理选择不同种类的非甾体类抗炎药,注意与阿司匹林的药物相互作用,加强用药监测,避免不良事件发生。
刘改枝,韩德恩,王鹏,刘宏民[5]（2013）在《罗非昔布及其衍生物合成研究进展》文中研究表明罗非昔布是一种新型非甾体抗炎药,是环氧化酶抑制剂的代表性药物,服用罗非昔布会增加患心脏病或中风的危险.虽然罗非昔布曾由于心血管安全风险而撤市,但其优异的镇痛抗炎活性仍然具有很大的研究价值和广阔的应用前景,因此以罗非昔布为先导寻找具有更高药理活性或更低毒副作用的罗非昔布衍生物一度成为研究热点.综述了罗非昔布及其衍生物的研究进展,包括罗非昔布合成工艺的研究,罗非昔布衍生物的合成.
郭宗儒[6]（2012）在《国家1类新药艾瑞昔布的研制》文中提出基于药效团的分子设计是模拟创新药物研究的重要方法。基于已有COX-2抑制剂的结构构建了药效团,并根据药效团特征及其分布,设计了以不饱和吡咯烷酮为骨架的COX-2抑制剂,体外评价了化合物对COX-2和COX-1的抑制活性。为了避免COX-2高选择性抑制剂引起心血管事件的风险,提出了对COX酶适度抑制的策略,在抑制引起炎症的COX-2酶的前提下,不对其过分抑制,以保持COX-2和COX-1在体内功能上的平衡,以此作为优化和选择候选化合物的原则,进而通过动物抗炎模型试验、耐受性试验和大鼠的药代动力学试验,综合评价两个候选化合物的药效学、药代动力学、物化性质和制备成本等因素,选定艾瑞昔布为进入开发阶段的候选药物,经临床前的药学和生物学的全面试验,进行了临床Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ期试验研究,证明是治疗人骨关节炎的安全有效的药物,遂于2011年5月获得SFDA的批准。
董敏宇[7]（2010）在《2-芳基丙酸2-芳基吗啉乙酯及反酯的合成与生物活性》文中研究指明非甾体抗炎药（NSAIDs）是一类最为常见和有效的消炎镇痛药物,被广泛应用于临床。然而,NSAIDs常常伴随着胃肠道损伤等副作用,长期大量使用还会增加心血管疾病风险。布洛芬、萘普生是芳基丙酸类NSAIDs的代表,长期服用会产生胃溃疡、出血甚至穿孔等副作用。本文紧扣非甾体抗炎药的构效关系,针对环氧合酶-2 （COX-2）与5-酯氧酶（5-LOX）这两个重要靶点,以布洛芬和萘普生为研究对象,开展了二者的结构修饰改造的工作,设计合成三类不同的芳基丙酸类吗啉酯和反酯类衍生物,对其进行了结构表征,生物活性测试,对合成的部分2-芳基吗啉中间体进行了单晶X-射线衍射分析,并初步探讨了2-芳基吗啉醇的不对称合成。具体研究内容分为三部分：布洛芬2-芳基吗啉乙酯、萘普生2-芳基吗啉乙酯、萘普生反酯的设计合成、表征与生物活性。设计依据：NSAIDs通过抑制COX活性、阻断花生四烯酸（AA）代谢成前列腺素（PGs）而发挥抗炎作用。COX含有两种同工酶COX-1和COX-2。COX-1为结构酶,通过促进代谢PGs保护肠胃粘膜,维持血小板及肾脏的正常功能；COX-2为诱导酶,诱导合成PGs,引发疼痛,发热,并可促进其他炎症介质的出现。大量的研究表明,NSAIDs通过抑制COX-2而发挥治疗作用,而对COX-1的抑制作用则是其造成出血、胃溃疡及肾脏损伤的原因。5-LOX是AA另一条主要代谢通路,生成白三烯（LTs）、脂质过氧化物等。而白三烯对炎症反应、哮喘、动脉硬化、心脑血管疾病的产生有密切关系。过分抑制COX会影响花生四烯酸代谢,导致PGs减少,激活了5-LOX代谢途径,产生更多的致炎性LTs,干扰了体内平衡环境。抑制5-LOX可减少白细胞炎症、防止血栓形成并减少因抑制COX-1引起的肠胃损伤。5-LOX与COX-2的双靶标抑制剂具有肠胃道损伤少、心血管风险小的优点,同时防止血栓形成。1.布洛芬2-芳基吗啉乙酯设计合成、表征与生物活性依据COX-2与COX-1结构差异,对布洛芬羧基进行结构修饰,引入一个含有芳基的吗啉环侧链,伸入COX-2的侧面口袋,削弱对COX-1的入口处的Arg120,Glu524等氨基酸残基的作用,增强对COX-2的选择性。根据经典的生物电子等排原理和拼合原理,引入的吗啉环结构含有5-LOX抑制剂ZD22138的类似药效基团,期望其同时能够抑制5-LOX,达到与COX-2/5-LOX双重抑制的作用,降低其肠胃副作用和心血管疾病发生危险。采用溴化铜作溴化剂,芳基烷基酮与溴化铜投料比为1：2,在乙酸乙酯／三氯甲烷（1：1）混合极性溶剂中回流反应,可高收率得到侧链α-溴代产物。具选择性好、毒性小、操作简便且环保。α-溴代芳基烷基酮与二乙醇胺摩尔比1：4,在无溶剂条件下胺化、环合反应1-1.5 h,用88%甲酸高温还原,盐酸酸化,得到2-芳基-4-羟乙基吗啉类化合物盐酸盐。草酰氯作为酰氯化试剂,无水二氯甲烷为溶剂,室温反应制得的布洛芬酰氯和2-芳基-4-羟乙基吗啉反应制备萘普生-2-芳基吗啉酯,反应条件温和,且得到15种中间体和15种新化合物产物经1H NMR,IR确证了结构。对2-芳基吗啉中间体3f和3o,进行了单晶X衍射分析,结果显示吗啉环为标准的船式结构,晶体结构中存在的氢键是维持单晶分子稳定的主要作用力。相对于被改造的原始药物布洛芬,化合物1j、1h、1i、1l均表现出良好的COX-2抑制活性,并且产生了较好的选择性。其中化合物1j的IC5o达到0.038μmol.L-1,低于对照物Celecoxib,其COX-1/COX-2选择率为46.3。化合物1i的COX-2 IC50为0.16μmol.L-1,其COX-1/COX-2选择率高达158.1,是很有潜力的先导化合物。化合物的5-LOX抑制活性正在研究中。2.萘普生2-芳基吗啉乙酯设计合成、表征与生物活性萘普生酰氯和2-芳基-4-羟乙基吗啉发生缩合反应,制备了萘普生-2-芳基吗啉酯得到收率为24.2～67.3%的目的产物,得到13种新化合物产物经1H NMR, IR确证了结构。经环氧合酶-2（COX-2）活性抑制试验测试,显示合成的目标化合物5i显示了良好活性。本课题中设计的新化合物结构中的吗啉环含有1-2个手性碳原子,药物分子的手性通常对其活性或毒性有重大影响,所以本文尝试对吗啉中间体进行手性合成,以（2R,3R）-酒石酸二甲酯作为手性辅助剂,经过缩酮化,不对称溴化,水解,环合得到中间体盐酸（2S,3S）-2-羟基-2-（5-溴-6-甲氧基-2-萘基）-4-羟乙基吗啉。3.萘普生反酯设计合成与表征根据药物构效关系,对萘普生进行结构改造,将其还原为萘普生醇,进一步酯化,引入较大基团的侧链占据环氧合酶-2的侧面口袋,增强其对环氧合酶-2的选择性抑制。首次设计合成了萘普生反酯类衍生物,增强其在体内的稳定性。以6-甲氧基-2-萘乙酮为起始物,经过一个关键的环氧化合物中间体,再还原得到萘普生醇。分别采取了羧酸与酰氯作为酰化试剂,合成了一系列萘普生反酯衍生物。采用环己基碳二亚胺（DDC）、4-二甲氨基吡啶作为（DMAP）催化剂；得到产物收率为30.7～74.6%,产物经1H NMR确证了结构。
王舒茵[8]（2009）在《环氧化酶-2及其特异性抑制剂在大鼠心室重构中的作用》文中指出背景和目的近年来,慢性心力衰竭的发病率和死亡率呈上升趋势,心力衰竭的防治更是21世纪世界心脏病学家面临的重要挑战。大量的研究证实心室重构是心力衰竭发生发展的基本机制,而心室重构中的心肌肥厚是独立的心血管疾病危险因素。因此逆转心肌肥厚对预防心力衰竭的发展,降低死亡率有更深远的意义。然而,目前对于心力衰竭的治疗更多的是对症处理,并没有可以逆转心肌肥厚的特效药物。已有大量研究显示炎症参与了心肌肥厚、心室重构、心力衰竭的发生发展,炎症标记物（如TNF-α、TGF-β、CRP、UA等）的含量在肥厚心肌中会显着增加;Smad1/2/3对心室重构有促进作用,并认为TGF-β-SMADs通路可能参与了心室重构的病理生理过程。既往有研究发现,COX-2参与了心肌肥厚、心室重构、心力衰竭的过程。近年有学者通过初步实验发现,COX-2抑制剂则可以有效遏制大鼠在长期高钠情况下所出现的收缩压升高和心室肥厚,并降低炎症细胞因子水平,可能对心室重构的抑制有一定益处,但其确切效应如何尚不得而知。本项研究旨在:①通过研究大鼠压力负荷性心肌肥厚发生发展过程中两个时间点COX-2表达的变化,从而探索COX-2在心室重构过程中的作用;②通过测定使用特异性COX-2抑制剂Celecoxib后,大鼠心肌组织中Smad1/2/3蛋白表达的变化、心肌胶原容积百分比的变化以及血液中炎症标记物的表达变化而研究特异性COX-2抑制剂Celecoxib对心肌肥厚、心室重构、心力衰竭的干预作用。方法将68只雄性SD大鼠随机分成5组:假手术组、手术20周组、Celecoxib20周组、手术24周组、Celecoxib24周组。其中假手术组8只,其余各组均15只。手术组及Celecoxib组均按照腹主动脉缩窄法制作压力负荷性心肌肥厚大鼠模型;Celecoxib组在造模16周后,用Celecoxib 10mg/kg,均匀混入饲料中喂服Celecoxib组大鼠,分别连续4周和8周。在造模16周后,每组随机抽取3只大鼠行彩色多普勒超声心动图检查了解心肌肥厚情况。在造模20周及24周时,进行彩色多普勒超声心动图检查,测定室间隔厚度（inter-ventricular septum, IVS）、左心室后壁厚度（left ventricle posteriorwall, LVPW）以及左心室舒张末期内径（leftventricle end-diastolic diameter, LVDD）和收缩末期内径（leftventricle end-systolic diameter, LVSD）等指标,并计算左心室短轴缩短率（left ventricular fractional short-ening, LV-FS）和射血分数（ejection fraction, EF）;之后麻醉大鼠,开胸暴露心脏,并穿刺左心室取血5ml作炎症标记物TNF-α、TGF-β、PGE2、CRP、UA检测;再取心脏,分离左室游离壁和室间隔作为左室质量,计算左室质量指数（LVMI）,即左室质量与大鼠体重的比值[LVM（mg） /BW（g）]。同时计算心脏质量/体重比值。称重后,取左心室的一半（纵切）置入含中性福尔马林的标本瓶内固定待作病理;另外一半置入干净标本瓶内-70℃冻存待作Smad1/2/3的Western Blot检测。留取的心脏病理标本经石蜡包埋切片后,行Masson染色（纤维结缔组织特殊染色法）并行心肌胶原形态学观察及分析,计算胶原容积百分比（CVF）、左室心肌胶原容积百分比（CVF-T）、无冠状动脉小血管胶原容积百分比（CVF-NV）;行免疫组织化学染色,观察COX-2在各组大鼠心肌组织中的表达;-70℃冻存的心脏组织根据免疫组化定位取部分组织匀浆后按照Western Blot方法检测Smad1/2/3蛋白的变化。结果（1）大鼠死亡情况:假手术组大鼠未出现死亡,而且活动、进食、饮水、皮毛、精神等情况均较手术组大鼠好;使用Celecoxib后,大鼠精神状态、毛色、活动、进食等情况也较手术组大鼠佳。手术20周组、Celecoxib20周组、手术24周组、Celecoxib24周组大鼠死亡数量分别是:6只、6只、7只、5只。（2）彩色多普勒超声心动图检查结果:手术20周组及24周组的IVS-d、LVPW-d明显高于假手术组（P<0.01）;手术20周组的FS以及手术24周组的CO、EF、FS均明显低于假手术组（P<0.01）;手术24周组的LVPW-s、LVDD以及Celecoxib20周组的IVS-d均高于假手术组（P<0.05）;手术20周组的CO、SV、EF、手术24周组的SV以及Celecoxib20周组的FS低于假手术组（P<0.05）;手术20周组的LVPW-s、LVDD、LVSD以及手术24周组的LVSD与假手术组的差异没有统计学意义;Celecoxib24周组的IVS-d、IVS-s、LVPW-s均低于手术24周组（P<0.05）;Celecoxib24周组的EF、FS明显高于手术24周组（P<0.01）,而指标CO、SV则高于手术24周组（P<0.05）;Celecoxib20周组的各指标与手术20周组的差异没有统计学意义;Celecoxib24周组的LVPW-d、LVDD、LVSD与手术24周组的差异没有统计学意义。（3）各组大鼠的左室质量指数（LVMI）:手术20周组及24周组的LVMI及心脏重/体重比值高于假手术组（P<0.05）,而Celecoxib 24周组的LVMI及心脏重/体重比值低于手术组（P<0.05）。（4）病理改变:光镜下,与假手术组比较,手术心肌细胞出现肥大,心肌细胞被大量染成绿/蓝色的胶原包围,彼此隔离,肌纤维排列紊乱或断裂;心肌内胶原增多,室间隔、心内膜下沉积最多,沿心外膜方向逐渐减少,小血管周围胶原沉积较多,心肌间质教员相对较少。Celecoxib组心肌内胶原减少。用彩色病理图文分析系统在400倍下行已染色病理切片图像处理后,计算含冠状动脉小血管视野的左室心肌总胶原容积百分比（CVF-V）、无冠状动脉小血管视野胶原容积百分比（CVF-NV）,发现手术20周组、手术24周组的CVF-T、CVF-NV均较假手术组有明显升高（P<0.01）;Celecoxib组的CVF-T、CVF-NV均较同期手术组有明显降低（P<0.01）。400倍光镜下,可见手术20周组COX-2表达较假手术组增加,免疫反应性增强,手术24周组变化更明显;Celecoxib 20周组COX-2表达较手术组少,免疫反应性减弱,但较假手术组有增加,Celecoxib 24周组变化更明显。（5）炎症标记物变化:手术组20和24周TNF-α、PGE2、CRP、UA较假手术组均有升高（其中TNF-α、PGE2的P<0.01,CRP、UA的P<0.05）;手术+Celecoxib 24周组TNF-α、TGF-β、PGE2、CRP、UA均较手术组有下降（其中TNF-α、PGE2、UA的P<0.01,CRP的P<0.05）。（6）各组大鼠Smad1/2/3蛋白表达情况:手术20周组的Smad1/2/3蛋白表达量高于假手术组（P<0.05）,手术24周组的Smad1/2/3蛋白表达量明显高于假手术组（P<0.01）;Celecoxib20周组的Smad1/2/3蛋白表达量低于手术20周组（P<0.05）,Celecoxib24周组的Smad1/2/3蛋白表达量明显低于手术24周组（P<0.01）。结论（1）环氧化酶-2（COX-2）参与了心室重构、心力衰竭的发生和发展。（2）心肌肥厚、心室重构的发生和发展与炎症、心肌纤维化密切相关,并涉及Smad1/2/3的表达上调。（3）特异性COX-2抑制剂Celecoxib可能可以影响心室重构发展,可能与抑制COX-2的表达、抗炎症细胞因子、抗心肌纤维化、下调Smad1/2/3蛋白的表达等有关。
金家红[9]（2008）在《天然来源COX-2抑制剂的研究意义》文中研究表明环氧化酶-2（COX-2）在体内具有许多重要功能,当其过度表达时,预示体内某些重要功能紊乱。简介其主要功能,重点总结其天然来源抑制剂的种类和作用特点,阐释其研究及开发意义。
罗成,杨叶,赵勤实[10]（2008）在《环氧化酶-2及其抑制剂,现在何处?又应走向何方?》文中进行了进一步梳理本文回顾环氧化酶-2（COX-2）抑制剂的发展史和分析新的筛选方法:如平衡抑制剂对COX-1/COX-2的选择性,寻找双靶点或多靶点的抑制剂。在计算机辅助药物设计中结合更多的灵活的动力学原理,在天然分子的基础上设计新的药物分子,辅以脂质体包裹剂型实现药物靶向投递,以图研究出新一代更为安全的COX-2抑制剂来预防、控制癌症和其他疾病。
二、默克公司撤消COX-2选择性抑制剂Vioxx（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、默克公司撤消COX-2选择性抑制剂Vioxx（论文提纲范文）
（1）阿司匹林的故事（论文提纲范文）
| 柳树中隐藏的止痛药 |
| 两大功效：抗血栓和抗炎 |
| 阿司匹林如何抗炎 |
| 阿司匹林如何抗血栓 |
| COX2选择抑制剂 |
| 阿司匹林如何预防直肠癌 |
（2）塞来昔布和COX-2选择性抑制剂（论文提纲范文）
| 1 非甾体抗炎药和前列腺素 |
| 2 环氧合酶2的发现 |
| 3 表型筛选—先导化合物的发现 |
| 4 以环戊烯为连接基的化合物系列 |
| 4.1 B环取代基的变换 |
| 4.2 环戊烯的4位取代 |
| 4.3 A环4-氨磺酰基与4-甲磺酰基的比较 |
| 4.4 磺酰基的变换 |
| 5 吡唑环系的结构优化 |
| 5.1苯环B的取代基变换 |
| 5.2 吡唑环3位取代基的变换 |
| 5.3 氨磺酰基的变换 |
| 5.4 苯环B用其他环替换 |
| 6 候选化合物的选择 |
| 6.1 在体内长久存留的化合物不宜遴选 |
| 6.2 调整药代—含有代谢位点的候选化合物:塞来昔布的确定 |
| 7 选择性COX2抑制剂的结构基础 |
| 8 罗非昔布的命运 |
| 8.1 追求高活性和高选择性抑制剂 |
| 8.2 五元内酯环为母核化合物系列:罗非昔布的研制 |
| 8.3 罗非昔布的撤市 |
| 9 其他上市的COX2选择性抑制剂 |
| 1 0 COX2作为药物靶标的潜力和风险 |
（3）选择性环氧化酶-2抑制剂对心血管影响的研究进展（论文提纲范文）
| 1 选择性COX - 2 抑制剂 |
| 2 选择性COX - 2 抑制剂对心血管的影响 |
| 2.1罗非昔布对心血管的影响 |
| 2.2选择性COX-2抑制剂对心血管的影响 |
| 3 选择性COX - 2 抑制剂对心血管影响的作用机制 |
| 3. 1 罗非昔布独特的化学结构引发心血管风险的作用机制 |
| 3.2塞来昔布改善内皮功能的作用机制 |
| 3.3选择性COX-2抑制剂造成血压变化的研究 |
| 4 结语 |
（4）非甾体类抗炎药在心血管疾病患者中的合理使用（论文提纲范文）
| 1 NSAIDs引起心血管风险的机制 |
| 1. 1 PGI2/ TXA2失衡引起血栓形成风险增加 |
| 1. 2 COX-1和COX-2抑制引起血压升高 |
| 2不同NSAIDs引起心血管风险的比较 |
| 2. 1选择性COX-2抑制剂与非选择性NSAIDs心血管风险比较临床研究结果 |
| 2. 2不同NSAIDs对小剂量阿司匹林心血管保护作用的影响 |
| 3心血管疾病患者如何合理使用NSAIDs |
| 3.1严格掌握NSAIDs的适应证和禁忌证 |
| 3. 2不同NSAIDs的合理选用 |
| 3. 3 NSAIDs与小剂量阿司匹林联用的注意事项 |
| 3. 4加强用药监测［37］ |
| 4展望 |
（5）罗非昔布及其衍生物合成研究进展（论文提纲范文）
| 1 罗非昔布合成工艺研究进展 |
| 2 罗非昔布衍生物的合成研究进展 |
| 2.1 丁烯内酯环修饰的衍生物 |
| 2.2 苯环修饰的衍生物 |
| 3 总结及展望 |
（6）国家1类新药艾瑞昔布的研制（论文提纲范文）
| 1 COX-2靶标的发现成为研发昔布类药物的引擎 |
| 2 COX-2抑制剂药效团的建立 |
| 3 以不饱和吡咯烷酮为母核的骨架变换 |
| 4 活性评价:对离体COX-2和COX-1的抑制作用 |
| 5 选择候选药物的依据——适度抑制的理念 |
| 6 确定候选化合物 |
| 7 艾瑞昔布的制备及合成工艺学研究 |
| 8 艾瑞昔布的代谢作用 |
| 9 分子对接与选择性 |
| 10 临床研究 |
| 10.1 Ⅰ期临床研究 |
| 10.2 Ⅱ期临床研究 |
| 10.3 Ⅲ期临床研究 |
| 11 结语 |
（7）2-芳基丙酸2-芳基吗啉乙酯及反酯的合成与生物活性（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 非甾体抗炎药 |
| 1.2 环氧合酶的结构和功能 |
| 1.2.1 环氧合酶的功能差异 |
| 1.2.2 环氧合酶的结构差异 |
| 1.3 选择性COX-2抑制剂 |
| 1.4 新一代选择性COX-2抑制剂研究进展 |
| 1.4.1 NO-NSAIDs抑制剂 |
| 1.4.2 传统非甾体抗炎药的改造 |
| 1.4.3 5-LOX与COX-2双抑制剂 |
| 1.5 课题选择与研究内容 |
| 第2章 布洛芬-2-芳基吗啉乙酯的合成与生物活性 |
| 2.1 实验部分 |
| 2.1.1 仪器与试剂 |
| 2.1.2 布洛芬2-苯基吗啉乙酯盐酸盐(1a)的合成 |
| 2.1.3 布洛芬2-(4-甲基苯基)吗啉乙酯盐酸盐(1b)的合成 |
| 2.1.4 布洛芬2-(4-甲基苯基)吗啉乙酯盐酸盐(1c)的合成 |
| 2.1.5 布洛芬2-(4-甲氧基苯基)吗啉乙酯盐酸盐(1d)的合成 |
| 2.1.6 布洛芬2-(4-异丙氧基苯基)吗啉乙酯盐酸盐(1e)的合成 |
| 2.1.7 布洛芬2-(2,4-二氯-5-氟苯基)吗啉乙酯盐酸盐(1f)的合成 |
| 2.1.8 布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉乙酯盐酸盐(1g)的合成 |
| 2.1.9 布洛芬2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)吗啉乙酯盐酸盐(1h)的合成 |
| 2.1.10 布洛芬2-(6-甲氧基-5-溴-2-萘基)吗啉乙酯盐酸盐(1i)的合成 |
| 2.1.11 布洛芬2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-甲基吗啉乙酯盐酸盐(1j)的合成 |
| 2.1.12 布洛芬2-(4-苄氧基苯基)-3-甲基吗啉乙酯盐酸盐(1k)的合成 |
| 2.1.13 布洛芬2-(4-苄氧基苯基)吗啉乙酯盐酸盐(1l)的合成 |
| 2.1.14 布洛芬2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)吗啉乙酯盐酸盐(1m)的合成 |
| 2.1.15 布洛芬2-(2-氟苯基)-3-甲基吗啉乙酯盐酸盐(1n)的合成 |
| 2.1.16 布洛芬2-(3-氯苯基)-3-甲基吗啉乙酯盐酸盐(1o)的合成 |
| 2.2 结果与讨论 |
| 2.2.1 α-溴化反应 |
| 2.2.2 吗啉胺化环化 |
| 2.2.3 酰氯化反应 |
| 2.2.4 酯化反应 |
| 2.3 结构表征 |
| 2.3.1 谱图表征 |
| 2.3.2 晶体结构 |
| 2.4 生物活性 |
| 2.4.1 生物活性实验 |
| 2.4.2 生物活性评价 |
| 2.5 小结 |
| 第3章 萘普生吗啉乙酯的合成和生物活性 |
| 3.1 实验部分 |
| 3.1.1 仪器与试剂 |
| 3.1.2 萘普生酰氯的合成 |
| 3.1.3 萘普生2-苯基吗啉乙酯盐酸盐(5a)的制备 |
| 3.1.4 萘普生2-(4-甲基苯基)吗啉乙酯盐酸盐(5b)的制备 |
| 3.1.5 萘普生2-(4-乙基苯基)吗啉乙酯盐酸盐(5c)的制备 |
| 3.1.6 萘普生2-(4-甲氧基苯基)吗啉乙酯盐酸盐(5d)的制备 |
| 3.1.7 萘普生2-(2,4-二氯-5-氟苯基)吗啉乙酯吗啉乙酯(5e)盐酸盐的制备 |
| 3.1.8 萘普生2-(6-甲氧基-2-萘基)吗啉乙酯盐酸盐(5f)的制备 |
| 3.1.9 萘普生2-(6-甲氧基-5-氯-2-萘基)吗啉乙酯盐酸盐(5g)的制备 |
| 3.1.10 萘普生2-(6-甲氧基-5-溴-2-萘基)吗啉乙酯盐酸盐(5h)的合成 |
| 3.1.11 萘普生2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-甲基吗啉乙酯盐酸盐(5i)的制备 |
| 3.1.12 萘普生2-(2-(4-苄氧基苯基)-3-甲基)吗啉乙酯盐酸盐(5j)的制备 |
| 3.1.13 萘普生2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基))苯基吗啉乙酯盐酸盐(5k)的制备 |
| 3.1.14 萘普生2-(2-氟苯基)-3-甲基吗啉乙酯盐酸盐(5l)的制备 |
| 3.1.15 萘普生2-(3-氯苯基)-3-甲基吗啉乙酯盐酸盐(5m)的合成 |
| 3.1.16 (2S,3S)-2-羟基-2-(5-溴-6-甲氧基-2-萘基)-4-羟乙基吗啉(7)的合成 |
| 3.2 结果与讨论 |
| 3.2.1 酰氯化反应 |
| 3.2.2 酯化反应 |
| 3.2.3 不对称合成 |
| 3.3 结构表征 |
| 3.4 生物活性 |
| 3.4.1 生物活性实验 |
| 3.4.2 生物活性评价 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 萘普生反酯的合成 |
| 4.1 实验部分 |
| 4.1.1 仪器与试剂 |
| 4.1.2 萘普生醇的合成 |
| 4.1.3 (S)-萘普生醇的合成 |
| 4.1.4 萘普生反酯和(S)-萘普生反酯的合成 |
| 4.2 结果与讨论 |
| 4.2.1 环氧化反应 |
| 4.2.2 还原反应 |
| 4.2.3 酯化反应 |
| 4.3 结构表征 |
| 4.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（8）环氧化酶-2及其特异性抑制剂在大鼠心室重构中的作用（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（9）天然来源COX-2抑制剂的研究意义（论文提纲范文）
| 1 COX-2的生物学意义 |
| 2 化学合成COX-2高度选择性抑制剂的心血管系统安全性 |
| 3 天然来源的COX-2抑制剂 |
| 4 天然来源COX-2抑制剂研究意义 |
（10）环氧化酶-2及其抑制剂,现在何处?又应走向何方?（论文提纲范文）
| 1 COX-2和COX-1的结构与调控差异使之成为新药靶点 |
| 2 合成COX-2选择性抑制剂的心血管副作用 |
| 3 COX-2抑制剂的抗癌作用及天然COX-2抑制剂的筛选 |
| 4 计算机辅助设计仍然是新型止痛抗癌COX-2抑制剂的筛选方法之一 |
| 5 利用脂质体包埋技术实现COX-2抑制剂的癌细胞靶向投递 |
四、默克公司撤消COX-2选择性抑制剂Vioxx（论文参考文献）
- [1]阿司匹林的故事[J]. 暮色苍茫. 百科知识, 2020(26)
- [2]塞来昔布和COX-2选择性抑制剂[J]. 郭宗儒. 药学学报, 2016(06)
- [3]选择性环氧化酶-2抑制剂对心血管影响的研究进展[J]. 杨鹰,孙茹,曹艳花. 药学研究, 2016(01)
- [4]非甾体类抗炎药在心血管疾病患者中的合理使用[J]. 蔡宏文,徐慧敏. 中国药学杂志, 2014(06)
- [5]罗非昔布及其衍生物合成研究进展[J]. 刘改枝,韩德恩,王鹏,刘宏民. 有机化学, 2013(08)
- [6]国家1类新药艾瑞昔布的研制[J]. 郭宗儒. 中国新药杂志, 2012(03)
- [7]2-芳基丙酸2-芳基吗啉乙酯及反酯的合成与生物活性[D]. 董敏宇. 湖南大学, 2010(08)
- [8]环氧化酶-2及其特异性抑制剂在大鼠心室重构中的作用[D]. 王舒茵. 广州医学院, 2009(07)
- [9]天然来源COX-2抑制剂的研究意义[J]. 金家红. 亚太传统医药, 2008(11)
- [10]环氧化酶-2及其抑制剂,现在何处?又应走向何方?[J]. 罗成,杨叶,赵勤实. 生命科学, 2008(01)