一、苯那普利治疗高血压并蛋白尿66例疗效观察（论文文献综述）
刘宇[1]（2012）在《芪参健脾方对自发性高血压大鼠肾间质纤维化的影响及机制研究》文中研究表明目的：本实验以芪参健脾方为干预因素,采用逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）、蛋白印迹（Western-Blot）、酶联免疫吸附测定法（ELISA）及免疫组化等多种方法,观察芪参健脾方对自发性高血压大鼠（SHR）血压、肾功能、肾组织形态学和肾Ang-Ⅱ含量、肾Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原含量、肾MMP-1、2、9、TGF-β1、Smad3、5、6基因表达以及BMP-7蛋白表达的影响,从整体水平、组织形态学、基因和蛋白等各方面,观察芪参健脾方对SHR的降压及肾脏保护作用,探讨其作用机制和作用靶点,为该方应用于高血压病的临床治疗提供实验依据,并为中药对高血压病的治疗和靶器官保护作用的研究和开发提供思路和理论依据。材料与方法：1.实验动物：24周龄雄性自发性高血压大鼠（SHR）60只,体质量（360±20）g,同周龄雄性Wister-Kyoto（WKY）大鼠10只,体质量（350±20）g；大鼠于实验前常规观察1周,然后进行实验。2.实验动物分组：SHR大鼠60只随机分为6组：SHR组（模型组）、培哚普利组（西药组）、中药加西药组（培哚普利联合中药中剂量组）、中药高、中、低剂量组,每组各10只；WKY大鼠10只作为WKY组（正常对照组）。3.选用药物：SHR组给予蒸馏水；根据《人和动物按体表面积折算的等效剂量比值表》,培哚普利组用药量为0.4mg*kg-1*d-1,用药时将药溶于蒸馏水中；中药治疗组采用标准水煎工艺,浓缩生药含量4g/mL,高、中、低剂量组用药量按照大鼠体重折算分别为4g/100g,2g/100g和1g/100g;中药加西药组用药为同剂量培哚普利溶解于中药中剂量方中。给药体积均为每100g体重给予药液1mL。大鼠每日一次灌胃,连续治疗6周。4.收缩压测量：采用大鼠尾动脉间接测压法,在室温22±2℃条件下,将安静、清醒状态大鼠于40℃下预热（用温控器调节温度恒定）约15min,用BP-98A型大鼠智能无创血压计,测量大鼠尾动脉收缩压,连续测量3次,取其均值。分别于实验开始前与药物干预后4小时、2周、4周和6周末进行测量。5.采用ELISA方法测定尿微量白蛋白（MALb）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）和肾组织Ang-Ⅱ的含量。6.全自动生物化学分析仪检测各组大鼠血清肌酐（SCr）和尿素氮（BUN）含量。7.常规HE染色,镜下观察各组大鼠肾脏的形态学变化。8.免疫组化方法检测各组大鼠肾脏组织中Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和Ⅳ型胶原积分光密度值的变化。9.采用RT-PCR法检测各组大鼠肾脏组织中MMP-1、MMP-2、MMP-9、TGF-β、Smad3、 Smad5、Smad6的基因表达水平。10.采用Western Blot法检测各组大鼠肾脏组织中BMP-7的蛋白表达水平。结果：1.实验开始前与用药后4小时、2周、4周和6周分别应用智能无创血压计监测各组大鼠尾动脉收缩压的变化,观察到用药前SHR各组大鼠血压均高于WKY组,WKY组与其他各组比较有显着统计学意义（P<0.01）,其余各组间比较无统计学意义（P>0.05）：给药后4小时：各组大鼠收缩压无明显变化,WKY组与其他各组比较有显着统计学意义（P<0.01）；给药后2周：中药加西药组收缩压明显降低,与SHR组相比有统计学意义（P<0.05）,而培哚普利组、中药高、中、低剂量组大鼠收缩压也有一定程度的下降,但与SHR组比较无统计学意义（P>0.05）；给药后4周：大鼠收缩压持续下降,培哚普利组、中药加西药组与SHR组相比具有显着统计学差异（P<0.01）,中药高、中、低剂量组与SHR组比较无统计学意义（P>0.05）,培哚普利组与中药加西药组比较无统计学意义（P>0.05）；给药后6周：培哚普利组、中药加西药组与SHR组相比具有显着统计学差异（P<0.01）,中药高、中、低剂量组与SHR组比较无统计学意义（P>0.05）,培哚普利组与中药加西药组比较无统计学意义（P>0.05）。2.SHR组大鼠尿微量白蛋白含量明显增加,与WKY组比较有显着性差异（P<0.01）：经药物干预后各治疗组尿微量白蛋白含量明显下降,与SHR组相比,均有显着性差异（P<0.01）,其中,中药加西药组下降最明显,是SHR组的0.60倍（P<0.01）,中药高剂量组是SHR组的0.62倍（P<0.01）,培哚普利组是SHR组的0.64倍（P<0.01）,中药中剂量组是SHR组的0.66倍（P<0.01）,中药低剂量组是SHR组的0.70倍（P<0.01）；其他各组间比较无统计学意义（P>0.05）。3.与WKY组相比,SHR组尿β2-微球蛋白含量明显增加,具有显着性差异（P<0.01）：经药物干预后各治疗组尿β2-微球蛋白含量明显下降,与SHR组相比,均有显着性差异（P<0.01）,其中,以中药加西药组下降最明显,是SHR组的0.29倍（P<0.01）；培哚普利组是SHR组的0.38倍（P<0.01）,中药高剂量组是SHR组的0.32倍（P<0.01）,中药中剂量组是SHR组的0.47倍（P<0.01）,中药低剂量组是SHR组的0.50倍（P<0.01）；中药加西药组、中药中、低剂量组与培哚普利组比较有统计学意义（P<0.05或P<0.01）。4.SHR组大鼠血肌酐含量明显增加,与WKY组比较有显着性差异（P<0.01）；经药物干预后各治疗组血肌酐含量明显下降,与SHR组相比,均有显着性差异（P<0.01）,其中,中药加西药组下降最明显,是SHR组的0.50倍（P<0.01）,中药高剂量组是SHR组的0.53倍（P<0.01）,培哚普利组是SHR组的0.59倍（P<0.01）,中药中剂量组是SHR组的0.70倍（P<0.01）,中药低剂量组是SHR组的0.78倍（P<0.01）；中药加西药组、中药高、中、低剂量组与培哚普利组相比有统计学意义（P<0.01）。5.SHR组大鼠血尿素氮含量明显增加,与WKY组比较有显着性差异（P<0.01）；经药物干预后各治疗组血尿素氮含量明显下降,与SHR组相比,均有显着性差异（P<0.01）其中中药加西药组下降最明显,是SHR组的0.50倍（P<0.01）,中药高剂量组是SHR组的0.60倍（P<0.01）,培哚普利组是SHR组的0.61倍（P<0.01）,中药中剂量组是SHR组的0.63倍（P<0.01）,中药低剂量组是SHR组的0.70倍（P<0.01）；中药加西药组、中药中、低剂量组与培哚普利组比较有统计学意义（P<0.01或P<0.05）。6.HE染色在光镜下观察结果显示：SHR组肾小球出现轻度萎缩,管腔形态不规则,近、远端小管管腔结构不清晰,可见慢性炎细胞浸润产生的大量粘液性物质,上皮细胞可见颗粒变性、增生、排列不规则,肾小球血管管壁增厚,肾间质出现纤维组织增生。各治疗组肾小管、肾小球的形态、炎性粘液浸润以及间质纤维化均有所改善,其中中药加西药组改善最为明显。7.SHR组大鼠肾组织中Ang-Ⅱ浓度明显升高,与WKY组比较有显着性差异（P<0.01）；经药物干预后各治疗组Ang-Ⅱ含量明显下降,与SHR组相比,均有显着性差异（P<0.01）,其中,中药加西药组下降最明显,是SHR组的0.40倍（P<0.01）,培哚普利组是SHR组的0.41倍（P<0.01）,中药高剂量组是SHR组的0.48倍（P<0.01）,中药中剂量组是SHR组的0.52倍（P<0.01）,中药低剂量组是SHR组的0.58倍（P<0.01）；中药高、中、低剂量组与培哚普利组比较有统计学意义（P<0.01）；中药加西药组与培哚普利组比较无统计学意义（P>0.05）；中药高剂量组与中药中、低剂量组比较有统计学意义（P<0.01）。8.SHR组大鼠肾组织中Ⅰ型胶原的积分光密度值明显升高,与WKY组比较有显着性差异（P<0.01）；经药物干预后的结果显示,各治疗组大鼠Ⅰ型胶原的积分光密度值均出现降低,与SHR组比较（P<0.01或P<0.05）,其中以中药加西药组降低最明显,其次是培哚普利组、中药高、中、低剂量组。与培哚普利组相比,中药加西药组和中药高剂量组无统计学意义（P>0.05）,而中药中、低剂量组与培哚普利组比较有统计学意义（P<0.05）；中药高剂量组与中药中、低剂量组比较有统计学意义（P<0.05）。9.SHR组大鼠肾组织中Ⅲ型胶原的积分光密度值明显升高,与WKY组比较有显着性差异（P<0.01）；经药物干预后的结果显示,各治疗组大鼠Ⅲ型胶原积分光密度值均有所降低,与SHR组比较（P<0.01或P<0.05）,其中以中药加西药组降低最明显,其次是中药高剂量组、培哚普利组、中药中剂量组和中药低剂量组。与培哚普利组相比,中药加西药组、中药高、中剂量组无统计学意义（P>0.05）,而中药低剂量组与培哚普利组比较有统计学意义（P<0.05）；中药高剂量组与中药中、低剂量组比较有统计学意义（P<0.05）。10.SHR组大鼠肾组织中Ⅳ型胶原的积分光密度值明显升高,与WKY组比较有显着性差异（P<0.01）；经药物干预后的结果显示,各治疗组大鼠Ⅳ型胶原积分光密度值均明显降低,与SHR组比较（P<0.01或P<0.05）,其中以培哚普利组下降最明显,其次是中药高剂量组、中药加西药组、中药中、低剂量组。与培哚普利组相比,中药加西药组和中药高剂量组无统计学意义（P>0.05）,而中药中、低剂量组与培哚普利组比较有统计学意义（P<0.05）。11.SHR组大鼠肾组织中MMP-1基因表达明显降低,与WKY组比较有显着统计学意义（P<0.01）；经药物干预后的结果显示,与SHR组比较,各治疗组MMP-1基因表达均升高（P<0.01或P<0.05）,其中以培哚普利组升高最明显；培哚普利组与中药加西药组、中药高、中剂量组比较无统计学意义（P>0.05）,培哚普利组与中药低剂量组比较有统计学意义（P<0.05）。12.SHR组大鼠肾组织中MMP-2基因表达明显升高,与WKY组比较有显着统计学意义（P<0.01）；经药物干预后的结果显示,与SHR组比较,各治疗组MMP-2基因表达均有所下降（P<0.01或P<0.05）,其中以培哚普利组下降最明显；培哚普利组与中药加西药组、中药高剂量组比较无统计学意义（P>0.05）；与中药中、低剂量组比较有统计学意义（P<0.05）。13.SHR组大鼠肾组织中MMP-9基因表达明显升高,与WKY组比较有显着统计学意义（P<0.01）；经药物干预后的结果显示,与SHR组比较,各治疗组MMP-9基因表达均出现降低（P<0.01或P<0.05）,其中以培哚普利组降低最明显；培哚普利组与中药加西药组、中药高剂量组比较无统计学意义（P>0.05）；与中药中、低剂量组比较有统计学意义（P<0.05）。14.SHR组大鼠肾组织中TGF-β1基因表达明显高于WKY组（P<0.01）；经药物干预后的结果显示,与SHR组比较,培哚普利组、中药加西药组、中药高、中剂量组TGF-β,基因表达均降低（P<0.01或P<0.05）,其中以中药加西药组降低最明显；而中药低剂量组与SHR组比较无统计学意义（P>0.05）；培哚普利组与中药低剂量组比较有统计学意义（P<0.05）,培哚普利组与中药加西药组、中药高、中剂量组比较无统计学意义（P>0.05）。15.SHR组大鼠肾组织中Smad3基因表达明显高于WKY组（P<0.01）；经药物干预后的结果显示,与SHR组比较,培哚普利组、中药加西药组、中药高、中剂量组Smad3基因表达均明显降低（P<0.01或P<0.05）,其中以中药加西药组下降最为明显,而中药低剂量组与SHR组比较无统计学意义（P>0.05）；与培哚普利组比较,中药加西药组、中药高、中剂量组无明显差异（P>0.05）,中药低剂量组与培哚普利组比较有统计学意义（P<0.05）。16.SHR组大鼠肾组织中Smad5基因表达明显低于WKY组（P<0.01）；经药物干预后的结果显示,与SHR组比较,培哚普利组和中药加西药组Smad5基因表达均明显升高（P<0.01）,中药加西药组升高最为明显；而中药高、中剂量组也有显着升高（P<0.05）,中药低剂量组升高不明显（P>0.05）；中药加西药组、中药高、中剂量组与培哚普利组比较无统计学意义（P>0.05）,中药低剂量组与培哚普利组比较有统计学意义（P<0.05）。17.SHR组大鼠肾组织中Smad6基因表达明显高于WKY组（P<0.01）；经药物干预后的结果显示,与SHR组比较,中药加西药组和培哚普利组Smad6基因表达均明显降低（P<0.01）,以中药加西药组最为明显；而中药高、中剂量组也有明显降低（P<0.05）,中药低剂量组下降不明显（P>0.05）；中药加西药组、中药高、中剂量组与培哚普利组比较无统计学意义（P>0.05）,培哚普利组与中药低剂量组比较有统计学意义（P<0.05）。18.SHR组大鼠肾组织中BMP-7蛋白表达明显低于WKY组（P<0.01）；经药物干预后的结果显示,与SHR组比较,各治疗组BMP-7蛋白表达均明显升高（P<0.01）,中药加西药组升高最明显,其次是培哚普利组、中药高、中、低剂量组。培哚普利组与中药中、低剂量组比较有统计学意义（P<0.05）,培哚普利组与中药加西药组和中药高剂量组比较无统计学意义（P>0.05）。结论：1.芪参健脾方可以降低SHR的血压,但其降压效果不及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）培哚普利,与培哚普利联合用药可以达到最佳的降压效果。2.芪参健脾方可以降低SHR尿β2-微球蛋白（β2-MG）和微量白蛋白（MALb）（?）的含量,降低血尿素氮（BUN）和肌酐（SCr）的含量,改善肾间质纤维化的病理改变,具有保护肾功能的作用。3.芪参健脾方对肾脏保护作用的机制可能是通过降低SHR肾组织中Ang-Ⅱ的水平,上调MMP-1、下调MMP-2、MMP-9的基因表达,从而降低肾组织中Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型胶原含量,减少ECM的异常聚集,增加ECM的降解,减轻肾小管和间质的纤维化。4.芪参健脾方肾脏保护的作用靶点,可能是通过下调Smad6的基因表达,逆转其对BMP-7/Smad5的表达的抑制,从而负向调节TGF-β1/Smad3信号传导通路,抑制病理条件下的肾小管上皮细胞向间充质细胞的转分化（EMT）,减少胶原的产生,促进ECM的降解,逆转肾间质纤维化的进程,促进肾功能的恢复。
刁亚军[2]（2007）在《连黄降浊颗粒治疗高血压性肾损害（肾功能衰竭期）的临床及实验研究》文中认为目的:观察连黄降浊颗粒治疗高血压性肾损害（肾功能衰竭期）的临床疗效及其对自发性高血压大鼠（SHR）肾脏功能和结构的保护作用,并探讨其作用机理。方法:1、120例中医辨证符合湿浊内蕴证的高血压性肾损害（肾功能衰竭期）患者,随机分为试验组和对照组各60例,试验组用连黄降浊颗粒（1袋/次,1日3次）治疗,对照组用尿毒清颗粒治疗（1袋/次,1日3次）,治疗2个月,观察治疗前后两组血压、24小时尿蛋白定量、血红蛋白、肾功能、一氧化氮（NO）、血浆内皮素（ET）、甲状旁腺激素（PTH）、N-已酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、湿浊内蕴证的症状积分变化,比较疗效差异。2、将29只SHR随机分为4组:模型组、西药对照组（对照组）、连黄降浊颗粒低剂量组（低剂量组）、连黄降浊颗粒高剂量组（高剂量组）,模型组8只,其他3组各7只,分别给于相应浓度和剂量的药物灌胃12周,观察大鼠的血压、尿蛋白、肾功能和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素（ET）水平以及肾组织病理改变;并用半定量方法评价肾小球硬化程度、肾小管损伤程度及肾间质纤维化程度,用ELISA测定肾皮质转化生长因子β1（TGF-β1）的表达。结果:1、经2个月的疗程治疗后试验组患者的血压、尿蛋白、ET、PTH、NAG、血肌酐（Scr）、尿素氮（Bun）、尿酸（UA）及中医症状积分显着下降（P<0.05～0.01）,而血红蛋白、内生肌酐清除率（Ccr）、NO显着上升（P<0.05～0.01）,且连黄降浊颗粒作用较尿毒清颗粒更显着。经卡方检验,试验组疗效优于对照组（P<0.05）。2、连黄降浊颗粒能减少SHR尿蛋白、降低血压、改善肾功能、抑制AngⅡ和ET的合成,减轻肾脏病理损害,减轻肾小球硬化、肾小管损伤及肾间质纤维化程度,抑制肾脏TGF-β1表达。连黄降浊颗粒效果优于苯那普利。结论:1、连黄降浊颗粒是治疗高血压性肾损害（肾功能衰竭期）的有效药物,具有降压、改善肾功能、调节内源性血管活性物质的代谢、纠正甲状旁腺功能亢进、改善临床症状等作用。2、连黄降浊颗粒具有保护SHR肾功能和减轻肾脏病理损害的作用,其机制可能与减少尿蛋白、降低血压、抑制AngⅡ和ET的合成、减轻肾小球硬化和肾间质纤维化、抑制肾脏TGF-β1表达等有关。
朴春丽[3]（2005）在《解毒通络保肾胶囊对糖尿病大鼠肾脏炎症发病机制的干预研究》文中研究说明糖尿病肾病（DN）属中医消渴肾病,是糖尿病（DM）重要的微血管并发症,是导致慢性肾功能不全的主要原因,目前 DN 已跃升为终末期肾病（ESRD）的首位原因,占35%左右。本论文从文献综述、理论探讨、实验研究等方面对解毒通络保肾胶囊防治 DN进行较系统的研究。重点探讨毒损肾络病机理论与 DN 炎症发病机制的相关性,论述解毒通络保肾胶囊通过干预 DN 炎症机制发挥治疗上的优势,进一步从不同的角度阐述解毒通络保肾法的科学性,实验研究通过运用中药抑制炎症因子表达途径,进一步阐明 DN的发病机理,有较强的创新性和实用性。 1 文献综述 1.1 中医药研究糖尿病肾病进展 从古代和现代中医对 DN 病名的认识、病因病机的探索、辨证论治进展情况及中医药防治 DN 作用机制进展等方面进行了综述,并对当前在诊断及疗效评定标准、辨证分型和科研等方面存在的缺乏规范性研究等问题进行了述评和展望。 1.2 糖尿病肾病炎症发病机制的研究进展 就近年来国内外在 DN 炎症发病机制中,单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、核因子（NF-κB）、血管紧张素II（AngII）相关炎症因子作用机制的最新研究成果及三者间的关系、研究动态进行了综述。 2 理论探讨 运用中医理论引经据典,并结合现代研究成果,对消渴肾病的病机理论、治则治法等进行了探讨,提出并完善毒损肾络是消渴肾病的发病关键,阐明毒损肾络理论与 DN炎症发病机制的相关性,论述了解毒通络保肾法通过干预 DN 炎症发病机制,为消渴肾病的研究思路及治法提供理论依据。 3 实验研究 3.1 解毒通络保肾胶囊对实验性糖尿病大鼠肾脏功能的影响 采用链脲佐菌素（STZ）诱导大鼠实验性 DM 模型,设正常对照组、DM 模型组、阳性对照组（DM+苯那普利）和中药实验组（DM+解毒通络保肾胶囊）,实验观察各项指标。结果表明,解毒通络肾胶囊明显改善 DM 大鼠的一般状态,具有一定的降血糖作用,并具有降低血清胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）,提高高密度脂蛋白（HDL-C）而调节脂代谢的作用,与 DM 模型组比较有显着性统计学意义（P<0.01,P<0.05）;能够抑制 DM 大鼠早期肾脏肥大及肾小球高滤过;降低 DM 大鼠升高的血清尿素氮、肌酐,内生肌酐清除率,与 DM 模型组比较有显着性统计学意义（P<0.05,P<0.01）;显着降低实验性 DM 大鼠 24h 尿蛋白排泄量和尿白蛋白排泄率（UAER）,与 DM 模型组比较有显着性统计学意义（P<0.01）。提示解毒通络保肾胶囊对实验性 DM 大鼠具有良好的调节糖脂代谢作用,并具有抑制肾小球高滤过和肾脏肥大、减少尿蛋白排出、保护肾功能的作用。尤其在降血糖和尿蛋白方面疗效优于阳性对照组。 解毒通络保肾胶囊对糖尿病大鼠肾脏炎症机制的干预研究223.2 解毒通络保肾胶囊对实验性糖尿病大鼠肾脏形态学的影响本实验通过光镜、电镜观察各组实验性 DM 大鼠肾组织形态学变化,利用免疫组化观察解毒通络保肾胶囊对 DM 大鼠肾小球增殖细胞核抗原（PCNA）及系膜区细胞外基质（ECM）的主要成分 IV 型胶原（Col IV）和纤维连接蛋白（FN）沉积的影响,结果表明:DM 模型组光镜下可见肾小球系膜区弥漫性增宽,PAS 阳性的均质蛋白性物质明显增多,肾小球 ECM 增多,系膜细胞（MC）轻度增生,肾小球基底膜（GBM）增厚等表现,透射电镜观察结果为肾小球基底膜呈阶段性增厚,有的模糊不清,上皮足突数量减少、广泛融合或部分融合,滤过膜间隙增大,系膜区扩大,MC 增多,足细胞胞质内线粒体肿胀,内皮细胞增生。经解毒通络保肾胶囊治疗的中药实验组上述病理改变较 DM模型组显着减轻。免疫组化结果表明,DM 模型组表达 PCNA 的阳性细胞核免疫染色从强度到面积都明显增加,可达正常对照组的 3 倍以上,经解毒通络保肾胶囊治疗的中药实验组 PCNA 表达明显减轻;DM 模型组 Col IV 与 FN 免疫染色从强度到面积都明显增加,可达正常对照组的 5 倍以上,且其染色浓重的区域通常与细胞增生区域有关。解毒通络保肾胶囊治疗的中药实验组Col IV及FN在肾小球内表达从染色到面积均明显减轻。提示解毒通络保肾胶囊能明显改善实验性 DM 大鼠肾组织的病理变化,对 DM 肾脏具有保护作用,抑制 DM 大鼠肾小球 MC 增殖及 ECM 的合成,减轻积聚,改善 DM 肾小球硬化。3.3 解毒通络保肾胶囊对实验性糖尿病大鼠肾脏 AngII 及 NF-κB 途径的影响本实验采用放射免疫法检测各组实验动物肾组织中 AngII 含量。结果表明:DM 模型组肾组织AngII 含量明显增加,与正常对照组比较有显着的差异（P<0.01）,解毒通络保肾胶囊治疗的中药实验组及苯那普利治疗的阳性对照组 DM 大鼠肾组织中 AngII 含量较 DM 模型组明显下降（P<0.01）,提示解毒通络保肾胶囊具有减少肾组织中 AngII 含量的作用。免疫组化检测各组实验大鼠肾脏 NF-κB 表达,观察解毒通络保肾胶囊对实验性DM 大鼠肾脏 NF-κB 蛋白表达的影响,目的是探讨解毒通络保肾胶囊防治 DN 的分子机制。结果表明:DM 模型组大鼠 NF-κB 蛋白表达在肾小球细胞核中呈高水平表达,免疫染色从强度到面积都明显增加,可达正常对照组的 8 倍以上,解毒通络保肾胶囊治疗的中药实验组和苯那普利治疗的阳性药对照组大鼠肾小球中NF-κB 表达阳性细胞数目显着低于 DM 模型组,表明解毒通
张莹雯[4]（2005）在《归芪冲剂对链脲佐菌素致糖尿病大鼠肾脏保护作用的实验研究》文中研究说明在世界范围内,糖尿病（diabetes mellitus,DM）的发病率在不断增加,糖尿病的慢性并发症糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN） 已成为糖尿病最常见的并发症之一,而其中糖尿病肾病是导致糖尿病患者致死率及致残率升高的主要原因之一。在欧美发达国家对糖尿病病人的观察,高达20～40%的病人发展为DN,更为严重的是其发病率于糖尿病发病10年后迅速上升,于20～30年后达到最高峰,约为40～50%。临床上糖尿病肾病一旦出现持续性蛋白尿,其肾功能将不可遏制地进行性下降,目前尚缺乏有效治疗手段来阻断糖尿病肾病的进展,约25%的病人在6年内,50%的病人在10年内,75%病人在15年内发展为终末期肾功能衰竭,从出现蛋白尿到死于尿毒症平均间隔为10年。在美国,糖尿病是导致终末期肾病（endstage renal disease,ESRD）最常见的疾病,糖尿病肾病占终末期肾功衰病因中的首位,约为38%;在日本,糖尿病肾病是透析的重要原因,约占透析人数的36.6%。在我国,尽管糖尿病肾病仅占继发性肾小球疾病的10%,但随着生活水平的提高及老龄化社会的到来,糖尿病发病率快速增长,可以预见到糖尿病肾病的比重将会不断增加,糖尿病肾病导致终末期肾功衰的比率同样会越来越高。所以,如何降低其发病率是医学界共同关注的问题。目前已证实的是早期发现和治疗往往能使病情发生逆转,因此必须在早期,即肾病尚处于第Ⅰ～Ⅲ期就给予针对性的防治,才有可能控制和延缓肾脏病的进一步发展。 已知糖尿病肾病是一种以肾脏肥大、弥漫性肾小球基底膜（glomerular basement membrane,GBM）增厚、系膜区细胞外基质（extra cellular matrix,ECM）成分进行性合成增加为主要特征的肾小球硬化症,其发病机制包括以高血糖或血脂代谢紊乱为启动因素所诱导的各种血管活性物质、生长因子、细胞介质、化学趋化因子等因素的综合作用。尽管1型和2型糖尿病的发病机理不同,但都以持续的、异常的细胞外高血糖为显着特征,高血糖引起的损害是所有糖尿病慢性合并症发生的关键启动因素,英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）结果表明,无论是1型还是2型糖尿病,高血糖均是其慢性并发症的主要因素,降低高血糖可以推迟和延缓微血管并发症的发生发展。糖尿病患者除有糖代谢紊乱外,还伴有脂代谢紊乱,而糖尿病肾病时这些表现更加明博士学位论文显。1982年Moothead等首次提出“脂质肾毒性（Lipid nePhrotoxieity）”假说,认为脂质不仅在介导肾小球损伤中发挥着重要作用,还可引起肾小管间质的损伤。如果给正常血压的Wistar Kyolo（wKY）大鼠饲以高果糖饲料,可使大鼠产生高甘油三酷血症、高胰岛素血症以及高血压,并且这些大鼠肾脏内肾小球的病理改变和糖尿病大鼠的肾脏改变很相似,表现为肾小球肥大及纤维连接蛋白的合成增加。在实验性糖尿病模型中,可以发现大量脂质在肾小球沉积,并与肾小球损害程度一致,降脂治疗或低脂饮食可以防止或逆转糖尿病肾病的进展,说明脂代谢紊乱是导致糖尿病肾病的一种独立因素。正是由于如此多的糖尿病患者伴有脂代谢紊乱,所以国外甚至有学者建议将糖尿病改名为“糖脂病”,足见脂代谢紊乱对糖尿病患者所造成的损害越来越受到学者们的重视。蛋白尿是几乎所有肾脏疾病的共同征象。DahlqulstG对60名病程超过8年的1型糖尿病儿童进行的跟踪调查发现,经过1618年后,其中有12%发展成大量蛋白尿,20%发展成为持续性微量白蛋白尿,28%出现短暂的微量白蛋白尿。以UAER>1 sm叭g作为基线,预测持续性微量或大量白蛋白尿的阳性率为93%,阴性率为78%。还有资料表明糖尿病患者若伴有微量蛋白尿,即尿蛋白排泄率在2020op留min,易发展为糖尿病肾病,尿蛋白排出越多肾病进展越快。因此,目前蛋白尿可灵敏地反映肾脏损害的程度,被用来作为糖尿病肾病的诊断和预后判断的重要指标。 在链腮佐菌素（strePtozotocin,STZ）诱导的糖尿病大鼠模型中,糖尿病性肾脏肥大尤其是肾重/体重增加表现得很明显,而研究证实肾脏转化生长因子一伪（transforming growth factorpl,TGF一pl）与肾脏肥大有明显相关性。’肾脏中TGF一p,的主要来源为疾病情况下浸润的白细胞（巨噬细胞、T细胞、B细胞）和活化的肾固有细胞,几乎所有的肾固有细胞（系膜细胞、肾小管上皮细胞、成纤维细胞等）都具有分泌TGF一pl的能力,同时又是TGF一p,作用的靶细胞。但大多数细胞产生的TGF一p,无生物活性,只在必要的情况下才转变为有活性的以二硫键相连的同源二聚体。TGF-p,与受体（T pR）结合后,通过细胞膜上的Smad蛋白将信号传至核内,调节靶基因的转录。不论是链脉佐菌素诱导的1型DM动物模型、自发DM的BB大鼠、NOD小鼠,还是肥胖、高血糖、胰岛素抵抗的db/db小鼠（2型DM）,’肾小球和肾小管TGF一p 1 mRNA和蛋白水平都高于正常,同时还伴有T p Rl、T p R n mRNA表达和蛋白合成增加;DN患者外周血单核细胞TGF一p!的分泌也是增加的。引起TGF一p.博士学位论文表达增强的原因主要有:高血糖、高血脂、氧化应激、晚期糖基化终末产物等。在体外,TGF一pl可以调节ECM的合成,它刺激肾小球系膜细胞及上皮细胞分泌细胞外基质蛋白。另外,TGF一pl抑制胶原酶（conagenase）合成而促进基质金属蛋白酶抑制剂 (tisssue met
张丽芬[5]（2004）在《疏利少阳标本兼治法之肾疏宁防治大鼠肾小球硬化及其作用机理的实验研究》文中研究指明目的：肾小球硬化（Glomerulosclerosis,GS）系终末期肾病-肾衰竭的病理形态学表现，一般被认为是除了肾移植外不可治愈的疾病，细胞外基质和生长因子的过多积聚是导致其发生和进展的重要过程。本研究从肾脏病理、细胞因子网络和肾脏固有细胞的表型转化方面等探讨肾小球硬化的病理机制和疏利少阳标本兼治法之肾疏宁对阿霉素肾小球硬化大鼠的作用和作用机理。方法：采用单侧肾切除并阿霉素尾静脉注射的方法建立大鼠肾小球硬化模型，随机分为模型组、肾疏宁治疗组、苯那普利治疗组，另设假手术组为正常对照组。0、 4、 8周动态观察大鼠体重、24小时尿蛋白定量、血浆总蛋白、血浆白蛋白、血脂和肾功能的变化；8周末处死大鼠，光镜观察。肾脏形态学，电镜观察肾脏超微结构，采用免疫组化染色法测定肾组织细胞外基质成分Ⅳ型胶原（ColⅣ）、纤维连接蛋白（FN）、层粘连蛋白（LN）和转化生长因子β1（TGF-β1） 、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的蛋白含量；采用逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）的方法测定纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1） 、基质金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1） 、转化生长因子β1（TGF-β1） 、肝细胞生长因子（HGF）的基因表达。结果：1． 阿霉素肾小球硬化模型成功制作：实验8周末肾小球硬化模型组大鼠体重增长缓慢，尿蛋白排出增加，血浆总蛋白、血浆白蛋白降低，几乎所有脂质成分均明显升高，肾功能下降（P＜0． 01） ；肾组织细胞外基质成分ColⅣ、FN、LN大量积聚（P＜0． 01） 。病理形态学显示：光镜下肾小球系膜细胞、细胞外基质重度增生，约80％以上肾小球有节段性硬化，其中25～50％呈球性硬化；肾小管间质病变较重，小管上皮细胞肿胀、颗粒变性、坏死、脱落明显，小管扩张或萎缩，个别小管完全闭塞；肾小管间距加大，可见间质纤维化和大量炎细胞浸润。电镜下肾小球脏层上皮细胞足突广泛融合，细胞空泡样变，系膜细胞增生，基质增多，基底膜增厚不规则，部分区域可见大量胶原纤维；肾小管上皮细胞颗粒变性、坏死，线粒体肿胀或空泡变，偶见上皮细胞脱落入小管腔；间质成纤维细胞增生：提示肾小球硬化模型建立成功。2． 肾疏宁对肾小球硬化模型大鼠作用 中文摘要 肾疏宁和苯那普利均可显着降低肾小球硬化模型大鼠尿蛋白、血脂，保护肾功能，其中肾疏宁在实验整个过程中都可显着降低血胆固醇和血肌配，疗效较苯那普利明显持久（P<0.05）;但肾疏宁和苯那普利对升高血清白蛋白（Alb）无明显作用，对血清总蛋白（TP）从数据上看较模型组有升高，但无统计学意义 （P>o.05）。病理形态观察显示肾疏宁对肾小球毛细血管裸开放程度、肾小球固有细胞、肾小管上皮细胞和肾间质都有明显的保护和修复作用;苯那普利对肾小球有明显的保护作用，对肾小管和间质修复作用不如肾疏宁。 免疫组化研究结果发现:在肾小球硬化大鼠的肾组织中，ColW主要分布于肾小球基底膜、毛细血管周围、系膜基质和硬化区，’肾小管的上皮细胞基底膜和肾间质纤维化区。FN主要分布于肾小球系膜基质、胞浆、基底膜，扩张的肾小管上皮细胞基底膜，肾间质纤维化区;LN主要分布于肾小球和肾小管上皮细胞基底膜和肾小球的系膜基质，间质未见表达。假手术组有ColW、FN、LN弱表达，模型组的ColW、FN、LN的染色较假手术组显着增强（P<0.01），’肾疏宁和苯那普利治疗后ColW、FN、LN染色较模型组显着减弱（P<0.01），’肾疏宁在上述各方面的疗效与苯那普利相似，对FN和ColW的抑制作用较苯那普利强（P<0.01，P<0 .05）。 TGF一p;主要分布于肾小球固有细胞胞浆、系膜基质和肾小管上皮细胞胞浆中，在肾小球硬化区表达明显;假手术组大鼠肾小球和小管间质有TGF一p;微弱表达，’肾小球硬化模型组可见TGF一pl大量分布于肾小球包曼氏囊、基底膜、’肾小球硬化区、血管内皮，‘肾小管上皮细胞胞浆和间质中，部分呈团块状。‘肾疏宁治疗组和苯那普利治疗组TGF一p，在肾小球和肾间质的分布较模型组明显减少，有极显着性差异（P<0.01）。 a一SMA主要分布于毛细血管周围、肾小球硬化区和球囊粘连处，部分肾小管上皮细胞胞浆中和肾间质纤维化区。假手术组大鼠肾组织可见毛细血管强表达，肾小球和肾小管没有。一SMA表达，间质中有少量Q一SMA表达，’肾小球硬化模型组大鼠可见Q一SMA分布在肾小球硬化区、球囊粘连处和部分肾小管上皮细胞，肾间质大量表达。’肾疏宁治疗组和苯那普利治疗组肾组织中Q一SMA蛋白表达较模型组显着减少（P<0.01）。 HPIAS一2000高清晰度彩色图文病理分析系统软件进行病理图像分析后，其半定量数据表明，肾疏宁治疗后能显着减少细胞外基质成分ColW、FN、LN在肾小球内的沉积，降低促硬化因子TGF一p，的含量，抑制Q一SMA的表达，从而抑制肾脏固有细胞表型转化，与模型组相比较有极显着性差异（P<0.01）。 中文摘要 逆转录聚合酶链?
陈立芳[6]（2000）在《苯那普利在心、肾疾病中的临床应用》文中研究指明
金其庄,王化民,赵秀娟4河北省石家庄市铁路中心医院内科,潘缉圣,范敏华,周柱亮,刘章锁,李荣山4山西医学院第二附属医院肾内科,姬长鸣,李英,王静毅,刘瑞华,周春华,王海燕[7]（1999）在《苯那普利降低慢性肾炎尿蛋白的临床观察》文中指出了解苯那普利（benazapril）的降低慢性肾小球肾炎原蛋白的作用。方法:对慢性肾炎病人64例进行多中心自身对照观察。结果:经苯那普利治疗12周后,大量蛋白尿组（30例）尿蛋白下降47.0%,小量蛋白尿组（34例）尿蛋白下降 47.5%,平均起效时间分别为（ 5.1±3. 2）周（大量蛋白尿组）和（ 2. 7±2. 1）周（小量蛋白尿组）,同时,其中14例肾病综合征患者的低白蛋白血症也有明显改善。结论:苯那普利可部分地降低慢性肾小球肾炎患者的尿蛋白。
冯强[8]（2021）在《昆仙胶囊治疗脾肾阳虚型IgA肾病蛋白尿的随机对照研究》文中研究说明目的:观察昆仙胶囊治疗IgA肾病（脾肾阳虚型）蛋白尿的临床疗效。方法:采用前瞻性、单中心、随机对照试验设计,将46例符合脾肾阳虚型IgA肾病患者随机分为试验组（23例）和对照组（23例）,试验组采用昆仙胶囊联合醋酸泼尼松片（该组简称“昆仙胶囊组”）治疗,对照组采用醋酸泼尼松片（该组简称“激素组”）治疗,两组均治疗8周,记录观察治疗前后24小时尿蛋白、血肌酐、白细胞计数、谷丙转氨酶、谷草转氨酶等化验指标以及中医证候评分,分析两组治疗对上述观察指标的影响及疗效。结果:1.一般情况:两组的性别、族别、入组时血压等无统计学差异（P>0.05）。2.结局指标:（1）主要观察指标:昆仙胶囊组和激素组治疗前后尿蛋白定量差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后组间比较无统计学差异（P>0.05）。治疗前后两组血浆白蛋白均无统计学差异（P>0.05）。（2）次要观察指标:昆仙胶囊组治疗前后中医症状评分均有统计学差异（P<0.05）;激素组症状评分中腹胀、面色晄白、疲倦乏力在治疗前后有统计学差异（P<0.05）,在水肿、形寒肢冷、大便稀溏、纳差、腰膝酸痛上无差异（P>0.05）;治疗后昆仙胶囊组与激素组总积分有统计学差异（P<0.05）。3.临床疗效:（1）现代医学疗效:昆仙胶囊组总有效率为73.9%,激素组疗效总有效率53.2%,两组无统计学差异（P>0.05）。（2）中医证候疗效:昆仙胶囊组总有效率为78.26%;激素组总有效率13.04%,两组疗效有统计学差异（P<0.05）。4.安全性指标及不良反应:（1）治疗前后两组白细胞、血肌酐及谷丙转氨酶和谷草转氨酶无明显差异（P>0.05）。（2）昆仙胶囊组恶心2例,调整昆仙胶囊随餐服用后不适症状缓解;两组均有2位在近第8周出现痤疮,与应用激素有关;昆仙胶囊组2例和激素组3例出现头晕,调整降压药治疗症状缓解。结论:（1）昆仙胶囊组治疗脾肾阳虚型IgA肾病中医症状均有改善,优于激素组。（2）昆仙胶囊组和激素组均可以降低脾肾阳虚型IgA肾病尿蛋白,两组降低蛋白尿无明显差别。（3）两组对IgA肾病患者白细胞、谷丙和谷草转氨酶、血肌酐无明显影响。（4）两组共同不良反应为头晕和痤疮,昆仙胶囊有恶心表现,调整用药可以缓解。
罗慜婧[9]（2021）在《中药治疗慢性肾脏病湿热证的Meta分析与网络药理学研究》文中研究表明研究背景:湿热内蕴为慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）迁延期的常见证型,其发生率高达47.8%～100%。湿热既是CKD的病因,也是病理产物,是加重并加快其进展的重要因素,在CKD的病程中起着重要的作用,其消减与CKD的发生发展存在着密切的关系,因此及时发现和重视湿热证,早期预防和治疗湿热证显得尤为重要。中医治疗湿热的方法以清朝着名医家叶天士提出的“分消走泄”为基础,亦即所谓的“开上、宣中、导下”,而肾居下焦,故临床常以清热利湿法治疗湿热型肾病,使湿热病邪从下焦小便而出。在此基础上,经查阅文献发现,目前治疗清热利湿法治疗CKD湿热证的临床文献虽多,但大多研究均为小样本临床试验,缺乏循证医学证据,且相关药物治疗湿热型肾病的作用机制有待进一步探索,因此本研究拟分为两部分进行。首先研究一部分,以清热利湿法治疗CKD为立足点,借助系统评价与Meta分析方法,对清热利湿法治疗CKD湿热证的临床疗效与用药特点进行分析,以指导临床治疗。其次,研究二部分,基于研究一对于清热利湿法治疗CKD的用药特点的分析总结,采用近年来新兴的网络药理学研究方法,基于系统生物学的理论和已有的各个在线开源数据库进行数据整合和生物信息化分析,建立药物-疾病网络,从改善或恢复生物网络平衡的整体观角度认识药物与机体的相互作用并指导新药发现,初步探讨中药治疗CKD湿热证的作用机制。研究一:清热利湿法治疗慢性肾脏病的系统评价与荟萃分析研究目的:评价清热利湿法治疗CKD的临床疗效,总结临床用药特点。研究方法:计算机检索中国知网（China national knowledge infrastructure,CNKI）、万方（WanFang Data）、维普（VIP database for Chinese technical periodicals,VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library、Web of science 数据库自建库至2020年4月关于在西医常规治疗的基础上应用清热利湿法中药汤剂治疗CKD的随机对照临床试验类文献。本次检索任务由两人共同完成,如有意见分歧,可与第三人协商解决,两位研究员分别根据平行设计RCTs Cochrane偏倚评估工具2.0版本对检索文献的研究质量进行评价,同时提取纳入文献的基本信息、结局指标,使用Stata 15.0软件对结果进行统计结果分析、发表偏倚及敏感性分析,并基于文献数据提取结果总结用药规律。研究结果:1.纳入文献情况:通过网络数据库初步检索得到892篇文献,最终纳入33篇文献符合荟萃分析的纳入要求。共涉及CKD患者2558例,均来自中国,其中试验组1308例,对照组1250例。2.中药使用情况:本研究纳入的文献均以清热利湿法为基础治法,频数由高到低排名前10位的中药分别为茯苓、党参、甘草、苍术、白花蛇舌草、白术、黄连、半夏、桂枝和黄芩。3.文献质量评价:纳入的33篇文献均描述采用随机分配方法,其中仅有15篇文献采用随机数字表法进行随机分配,14篇文献未描述具体随机方法,4篇文献按照就诊顺序进行随机分配。只有1篇文献说明了分配隐藏方案为预先密闭信封,其余32篇文献均未描述是否采用分配隐藏。有1篇文献采用双盲法,其余32篇文献未明确表示是否实施双盲法。4.Meta分析结果:在西医常规治疗的基础上联合使用清热利湿法中药汤剂对CKD患者估算肾小球滤过率（eGFR）[WMD=5.289,95%CI（2.879,7.703）,P<0.05,I2=66.8%]、血清肌酐（Scr）[WMD=-14.027,95%CI（-18.704,-9.349）,P<0.05,I2=81.4%]、尿素氮（BUN）[WMD=-1.284,95%CI（-1.776,-0.793）,P<0.05,I2=88.6%]、中医症候积分[WMD=-6.883,95%CI（-8.542,-5.224）,P<0.05,I2=95.7%]、24小时尿蛋白定量（24h UP）[WMD=-0.382,95%CI（-0.461,-0.290）,P<0.05,I2=69.7%]水平的改善效果优于西医常规治疗,差别具有统计学意义。亚组分析结果发现:对于改善eGFR方面,CKD不同分期可能是eGFR整体研究异质性的来源之一。对于降低Scr水平方面,随着CKD病程的进展,清热利湿法对于CKD患者Scr降低的效应量绝对值也随之增加,整体数据显示试验组与对照组相比,Scr呈降低趋势。根据原发病不同进行亚组分析时发现,试验组与对照组相比,对于原发病为高尿酸血症肾病患者的Scr降低效果较好。5.发表偏倚及敏感性分析:本研究各结局指标Begg’s和Egger回归非对称性检验结果提示,各研究均存在发表偏倚,分别对各结局指标进一步采用非参数剪补法评估潜在缺失研究的数量,并未发现添补研究,剪补前后合并效应量差异均具有统计学意义,说明发表性偏倚影响不大,结果比较稳健。采用单研究逐次排除的方法对纳入文献进行敏感性分析,依次排除独立研究,对剩余研究重新进行分析,所有结果的点估计值均落在合并效应量的95%CI内,说明本研究结果总体的稳定性较好。结论:1.在西医常规治疗的基础上合用清热利湿法中药汤剂对于改善CKD患者肾功能相关实验室指标方面可能具有优势,但需要高质量证据进一步确认。2.纳入的33篇文献中使用频次排名前10味的中药中有5味中药（党参、半夏、黄芩、黄连、甘草）与《伤寒论》中经典名方半夏泻心汤的组方用药相吻合,与CKD的中医病机脾胃虚损、水精不布、湿热内生的病机特点相应,可作为临床CKD患者辩证为中下焦湿热证诊疗时的用药参考。研究二:基于网络药理学及分子对接技术探讨治疗慢性肾脏病湿热证相关药物的作用机制研究目的:基于研究一对纳入文献所用高频中药进行总结分析,本研究第二部分拟选用半夏泻心汤为治疗CKD中下焦湿热证的代表方剂,运用网络药理学对半夏泻心汤治疗CKD的有效成分、靶点、通路进行分析,并针对关键靶点与核心成分进行分子对接以验证结果的可靠性,为临床应用提供科学依据。研究方法:1.收集药物潜在活性成分及其作用靶点:利用中药系统药理学分析平台（traditional Chinese medicine systems pharmacology,TCMSP）,根据中药的药代动力学特征,以数据库所建议的选择标准,将口服生物利用度（oral bioavailability,OB）≥20%,类药性指数（drug-likeness,DL）≥0.1作为筛选条件,检索半夏泻心汤组成药物的有效成分及相对应的药物靶点,在Uniport数据库进行蛋白名称标准化,得到药物的潜在靶点。2.获取CKD疾病靶点:分别在GeneCards和人类孟德尔遗传病（Online Mendelian Inheritance in Man,OMIM）数据库中输入关键词“Chronic Kidney Disease”,搜索与 CKD相关的靶点基因。3.构建“中药-活性成分-潜在靶点-疾病”网络并筛选核心成分:采用R软件对半夏泻心汤药物靶点与CKD疾病靶点取交集作为半夏泻心汤治疗CKD的潜在作用靶点,在Cytoscape 3.8.0软件中构建“中药-活性成分-潜在靶点-疾病”网络图,通过网络结构拓扑分析结果选取核心成分进行后续研究。4.蛋白质相互作用（protein-protein interaction,PPI）网络的构建与核心靶点筛选:将半夏泻心汤治疗CKD的潜在作用靶点导入STRING数据库,得到潜在作用靶点蛋白质相互作用信息。将得到的相互作用参数导入Cytoscape3.8.0软件中构建PPI网络图并进行拓扑分析,筛选核心靶点进行后续研究。5.核心靶点生物功能注释分析:使用R对半夏泻心汤治疗CKD的潜在作用靶点进行基因本体（Gene Ontology,GO）与京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG）通路分析。6.分子对接:使用Autodock Vina软件对半夏泻心汤治疗CKD的核心成分与核心靶点进行分子对接以验证结果的可靠性。研究结果:1.半夏泻心汤有效成分与靶点:通过TCMSP数据库检索得到个半夏泻心汤组成中药活性成分,得到相关靶点278个。2.CKD疾病相关靶点:在GeneCards、OMIM数据库检索得到14136个CKD相关靶点。3.半夏泻心汤治疗CKD的核心成分:将半夏泻心汤的有效成分靶点和CKD相关靶点进行匹配,选择交集靶点作为半夏泻心汤治疗CKD的靶点,最终得到药物-疾病作用靶点149个,利用Cytoscape 3.8.0软件构建网络靶点图进行拓扑结构分析,得到排名前10位的活性成分,提示它们可能是半夏泻心汤治疗CKD的主要药效物质。4.半夏泻心汤治疗CKD的核心靶点:将149个药物-疾病作用靶点导入STRING数据库,得到蛋白与蛋白之间的互相作用信息,进一步采用Cytoscape中插件CytoNCA计算网络节点属性,得到23个核心靶点,包括胰岛素（insulin,INS）、白蛋白（albumin,ALB）、白介素6（interleukin-6,IL6）、胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase-3,CASP3）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）等。5.GO分析与KEGG通路分析:23个关键靶点基因共影响了 89个生物学过程和113条信号通路。与半夏泻心汤治疗CKD密切相关的通路包括PI3K/Akt信号通路、MAPK信号通路、HIF-1信号通路、非酒精性脂肪肝病、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路等。6.分子对接:230组对接中Docking Score值<-9的有10组,介于-9与-7之间的有95组,介于-7与-5之间的有92组。分子对接结果表明,半夏泻心汤中多数核心化合物成分与关键靶点具有较好结合活性。结论:本研究从网络药理学角度发现了半夏泻心汤治疗CKD的主要成分和关键靶点,并利用分子对接方法初步验证了半夏泻心汤化合物成分与其治疗CKD潜在关键靶点发生相互作用的物质基础,推测半夏泻心汤可能通过调节PI3K/Akt信号通路、MAPK信号通路等,介导应激条件下的细胞增殖、分化、凋亡及炎性反应及肾间质纤维化、氧化应激等生理病理过程,减轻肾脏纤维化及炎症,达到治疗效果,可为后期半夏泻心汤治疗CKD中下焦湿热证的作用机制深入研究提供作用机制依据。小结:本课题研究一部分通过检索文献对清热利湿法治疗CKD的临床疗效进行了系统评价及荟萃分析,总结得出在西医常规治疗的基础上合用清热利湿法中药汤剂对于CKD患者有一定临床疗效。纳入文献中所使用的高频中药中有5味药与半夏泻心汤的组方用药相吻合,可作为临床CKD辨证中下焦湿热证诊疗时的用药参考。因此基于研究一部分的结论,进一步对治疗慢性肾脏病中下焦湿热证相关药物的作用机制进行探索,以半夏泻心汤为例,通过网络药理学方法研究发现,半夏泻心汤是通过多药味、多靶点、多通路的协同作用关系发挥治疗作用,其机制可能是通过有效成分槲皮素、β-谷甾醇等有效活性成分作用于INS、ALB、IL6、CASP3、EGFR、CYCS等靶点,同时可能与PI3K/Akt信号通路、MAPK信号通路相关。
林金辉[10]（2020）在《苯那普利联合氯沙坦对慢性肾衰竭患者血压及肾功能的影响》文中研究表明目的探讨苯那普利联合氯沙坦对慢性肾衰竭患者血压及肾功能的影响。方法选取2017年2月—2018年6月在我院治疗的慢性肾衰竭患者96例,按随机数字表法分为对照组、观察组,各48例。2组均进行常规治疗,对照组在此基础上采用苯那普利治疗,观察组在对照组基础上加用氯沙坦治疗,比较2组患者治疗前后血压水平及肾功能指标。结果治疗1个月后,观察组收缩压（SBP）以及舒张压（DBP）均低于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）;治疗1个月后,观察组血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、24 h尿蛋白均低于对照组,肌酐清除率（CCr）高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。结论苯那普利联合氯沙坦治疗可改善慢性肾衰竭患者血压及肾功能水平,利于预后改善。
二、苯那普利治疗高血压并蛋白尿66例疗效观察（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、苯那普利治疗高血压并蛋白尿66例疗效观察（论文提纲范文）
（1）芪参健脾方对自发性高血压大鼠肾间质纤维化的影响及机制研究（论文提纲范文）
| 中英文名词术语对照表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 文献综述 |
| 第一部分 高血压肾病的实验研究进展 |
| 第二部分 高血压肾病的治疗研究进展 |
| 实验一 芪参健脾方对SHR降压及肾脏保护作用的研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3.数据统计分析 |
| 4.结果 |
| 实验二 芪参健脾方对SHR肾脏保护作用机制的研究 |
| 1 实验材料 |
| 2.实验方法 |
| 3.数据统计分析 |
| 4.结果 |
| 实验三 芪参健脾方对SHR肾脏TGF-β1/Smads/BMP-7信号转导通路影响的研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3.数据统计分析 |
| 4.结果 |
| 分析讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（2）连黄降浊颗粒治疗高血压性肾损害（肾功能衰竭期）的临床及实验研究（论文提纲范文）
| 提要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 临床研究 |
| 一、资料和方法 |
| （一） 资料来源 |
| （二） 病例选择 |
| （三） 治疗方案 |
| （四） 观测指标 |
| （五） 疗效判断标准 |
| （六） 统计学处理 |
| 二、结果 |
| （一） 两组治疗前后血压的变化 |
| （二） 两组治疗前后血红蛋白和尿蛋白的变化 |
| （三） 两组治疗前后血浆ET 和NO 的变化 |
| （四） 两组治疗前后PTH 和NAG 酶的变化 |
| （五） 两组治疗前后肾功能的变化 |
| （六） 两组治疗前后症状积分的变化 |
| （七） 两组治疗前后各种临床症状疗效比较 |
| （八） 两组中医证状疗效比较 |
| （九） 两组综合疗效比较 |
| 实验研究 |
| 连黄降浊颗粒对自发性高血压大鼠肾脏功能和结构的保护作用 |
| 一、材料与方法 |
| （一） 实验动物与分组 |
| （二） 药物与试剂 |
| （三） 药物配制 |
| （四） 试剂来源及主要仪器设备 |
| （五） 给药 |
| （六） 观察指标和标本的采集与制备 |
| 二、结果 |
| （一） 各组大鼠饮食、体重及一般情况的变化 |
| （二） 各组大鼠血压的比较 |
| （三） 各组大鼠尿蛋白定量的比较 |
| （四） 各组大鼠血肌酐的比较 |
| （五） 各组大鼠尿素氮的比较 |
| （六） 各组大鼠血尿酸的比较 |
| （七） 各组大鼠AngⅡ、ET 的比较 |
| （八） 各组大鼠肾脏组织学改变 |
| （九） 各组大鼠肾组织TGF-β1 的表达 |
| 讨论 |
| 一、高血压性肾损害的发病机理 |
| （一） 血流动力学 |
| （二） 非血流动力学 |
| （三） 其他因素[5] |
| 二、历代医家对本病的认识 |
| 三、高血压性肾损害（肾功能衰竭期）病机探讨 |
| （一） 脾虚是血压升高和湿浊内蕴的基础 |
| （二） 脾肾两虚是高血压性肾损害和湿浊内蕴证形成的致病之本 |
| （三） 湿浊内蕴是高血压性肾损害（肾功能衰竭期）的致病之标 |
| 四、治则治法探讨 |
| （一） 湿浊内蕴的治疗原则 |
| （二） 连黄降浊颗粒的药物组成及方义 |
| 五、连黄降浊颗粒治疗高血压性肾损害（肾功能衰竭期）的机理探讨 |
| （一） 降压作用 |
| （二） 抑制生长转化因子（TGF-β1）的表达 |
| （三） 改善肾小管间质病变 |
| （四） 对肾血管的保护作用 |
| （五） 改善消化系统症状 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 详细摘要 |
（3）解毒通络保肾胶囊对糖尿病大鼠肾脏炎症发病机制的干预研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩略语 |
| 第一篇 文献综述 |
| 第一章 中医药研究糖尿病肾病进展 |
| 1 中医对糖尿病肾病病名的认识 |
| 2 中医对糖尿病肾病病因病机的认识 |
| 3 中医药研究糖尿病肾病辨证论治进展 |
| 4 中医药防治糖尿病肾病作用机制研究进展 |
| 5 问题与展望 |
| 第二章 糖尿病肾病炎症发病机制的研究进展 |
| 1 血管紧张素II在糖尿病肾病发病机制中的作用 |
| 2 NF-кB在糖尿病肾病发病机制中的作用 |
| 3 MCP-1在糖尿病肾病发病机制中的作用 |
| 4 抗炎症治疗在糖尿病肾病中的应用 |
| 第二篇 理论探讨 |
| 从糖尿病肾病炎症发病机制探讨中医治疗的思路与方法 |
| 1 糖尿病肾病中医病机探析 |
| 2 炎症发病机制与糖尿病肾病 |
| 3 解毒通络保肾法抑制糖尿病肾病炎症发病机制 |
| 第三篇 实验研究 |
| 前言 |
| 实验一 解毒通络保肾胶囊对实验性糖尿病大鼠肾脏功能的影响 |
| 实验二 解毒通络保肾胶囊对实验性糖尿病大鼠肾脏形态学的影响 |
| 实验三 解毒通络保肾胶囊对实验性糖尿病大鼠肾脏AngII及NF-кB途径的影响 |
| 实验四 解毒通络保肾胶囊对实验性糖尿病大鼠肾脏MCP-1表达途径的影响 |
| 结语 |
| 附：解毒通络保肾胶囊治疗糖尿病肾病临床研究 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附: 照片 |
（4）归芪冲剂对链脲佐菌素致糖尿病大鼠肾脏保护作用的实验研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 英文缩写词表 |
| 前言 |
| 研究背景及条件 |
| 实验内容 |
| 实验一 归芪冲剂的制备 |
| 实验二 归芪冲剂对糖尿病大鼠血糖、血脂及蛋白尿的影响 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 实验三 归芪冲剂对糖尿病大鼠肾脏病理改变的影响 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 实验四 归芪冲剂对糖尿病大鼠血浆及肾组织血管紧张素Ⅱ水平的影响 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 实验五 归芪冲剂对糖尿病大鼠肾组织转化生长因子β_1表达的影响 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 实验六 归芪冲剂联合苯那普利对糖尿病大鼠肾脏的保护作用的研究 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 全文小结 |
| 参考文献 |
| 综述 糖尿病肾病发病机制的研究进展 |
| 附图 |
（5）疏利少阳标本兼治法之肾疏宁防治大鼠肾小球硬化及其作用机理的实验研究（论文提纲范文）
| 第一章 绪论 |
| 第一节 前言 |
| 第二节 细胞外基质(ECM)及其调控系统与肾小球硬化 |
| 第三节 中医药防治肾小球硬化研究概况 |
| 第二章 肾疏宁防治大鼠肾小球硬化及其机理的实验研究 |
| 第一节 阿霉素肾病大鼠肾小球硬化模型及其病理改变的研究 |
| 第二节 肾疏宁对肾小球硬化大鼠肾脏保护作用的研究 |
| 第三节 肾小球硬化大鼠肾组织固有细胞表型转化及肾疏宁的作用 |
| 第四节 肾疏宁对肾小球硬化大鼠肾组织细胞外基质抑制作用的实验研究 |
| 第三章 讨论 |
| 第一节 肾小球硬化的中医病机探讨 |
| 第二节 疏利少阳标本兼治法的确立及肾疏宁组方思路分析 |
| 第三节 肾小球硬化模型的病理形态与形成机理的分析 |
| 第四节 肾疏宁对肾小球硬化作用机理探讨 |
| 第五节 血管紧张素转化酶抑制剂苯那普利减轻肾小球硬化的机制 |
| 第六节 展望 |
| 第四章 结语 |
| 致谢 |
（6）苯那普利在心、肾疾病中的临床应用（论文提纲范文）
| 1. 心血管疾病中的应用 |
| 1.1 治疗原发性高血压病 |
| 1.2 对高血压胰岛素抵抗的干预 |
| 1.3 治疗充血性心力衰竭 (CHF) |
| 1.4 对心肌梗死后左室重构的干预 |
| 2 苯那普利在肾脏疾病中的应用 |
| 2.1 对Ⅰ、Ⅱ期原发性高血压患者早期肾功能变化的影响 |
| 2.2 对慢性肾衰患者肾功能的保护作用 |
| 2.3 治疗有蛋白尿的肾脏疾病 |
（8）昆仙胶囊治疗脾肾阳虚型IgA肾病蛋白尿的随机对照研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 研究内容与方法 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 诊断标准 |
| 1.3 纳入标准 |
| 1.4 排除标准 |
| 1.5 脱落标准 |
| 2 内容与方法 |
| 2.1 研究内容 |
| 2.2 病例分组 |
| 2.3 治疗方法 |
| 2.4 观察项目 |
| 2.5 疗效评定标准 |
| 3 质量控制 |
| 4 统计方法 |
| 5 技术路线图 |
| 研究结果 |
| 1 一般情况 |
| 2 结局指标 |
| 3 安全性指标 |
| 4 疗效比较 |
| 5 不良反应观察 |
| 讨论 |
| 1 中医对Ig AN的认识讨论 |
| 1.1 病名 |
| 1.2 病因—外感邪气,脏腑虚损 |
| 1.3 病机—本虚标实 |
| 1.4 中医治疗讨论 |
| 2 试验研究结果分析 |
| 3 选择昆仙胶囊依据 |
| 3.1 昆仙胶囊属雷公藤类制剂 |
| 3.2 昆仙胶囊组方及作用机制分析 |
| 3.3 昆仙胶囊药物组成分析 |
| 4 安全性指标及不良反应 |
| 5 不足与展望 |
| 小结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述 昆仙胶囊治疗蛋白尿的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表的学术论文 |
| 导师评阅表 |
（9）中药治疗慢性肾脏病湿热证的Meta分析与网络药理学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 从湿热论治慢性肾脏病 |
| 一、古人对湿热病的认识 |
| 二、CKD湿热证形成的病因病机 |
| 1.外感 |
| 2.内伤 |
| 3.药物因素 |
| 三、CKD湿热证的临床表现及发病特点 |
| 1.CKD湿热证临床表现 |
| 2.CKD湿热证发病特点 |
| 四、CKD湿热证候学研究 |
| 五、CKD湿热证的中医治疗 |
| 1.对于蛋白尿湿热证的治疗 |
| 2.对于血尿湿热证的治疗 |
| 3.对于水肿湿热证的治疗 |
| 4.对于肾功能不全湿热证的治疗 |
| 六、小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 网络药理学在中药治疗慢性肾脏病研究中的应用 |
| 一、网络药理学的发展 |
| 二、网络药理学的研究方法 |
| 1.生物网络构建 |
| 2.网络分析 |
| 3.分子对接或实验验证 |
| 三、中药治疗CKD的网络药理学研究 |
| 1.中药药效物质基础及作用机制研究 |
| 2.预测中药及中药复方的活性成分及活性靶点 |
| 3.阐释方剂组成及配伍 |
| 4.阐述中医证候的物质基础 |
| 5.中药药性理论的探索 |
| 四、不足与展望 |
| 参考文献 |
| 第二部分 清热利湿法治疗慢性肾脏病湿热证的系统评价与荟萃分析 |
| 前言 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 检索策略 |
| 1.2 纳入和排除标准 |
| 1.3 文献质量评价 |
| 1.4 文献筛选和数据提取 |
| 1.5 统计学方法 |
| 2.结果 |
| 2.1 文献筛查流程 |
| 2.2 纳入文献基本信息概述 |
| 2.3 文献质量评价 |
| 2.4 结局指标 |
| 2.5 发表偏倚 |
| 2.6 敏感性分析 |
| 3.讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 基于网络药理学及分子对接技术探讨治疗慢性肾脏病湿热证相关药物的作用机制 |
| 前言 |
| 1.材料与方法 |
| 1.1 收集药物潜在活性成分及其作用靶点 |
| 1.2 获取CKD疾病靶点 |
| 1.3 “中药-活性成分-潜在靶点-疾病”网络的构建与核心成分筛选 |
| 1.4 蛋白质相互作用网络的构建与核心靶点筛选 |
| 1.5 基因本体富集分析与京都基因与基因组百科全书通路分析 |
| 1.6 分子对接验证 |
| 2.结果 |
| 2.1 药物活性成分及潜在靶点筛选 |
| 2.2 疾病靶点检索结果与药物-疾病作用靶点筛选 |
| 2.3 “中药-活性成分-潜在靶点-疾病”网络的构建与核心成分筛选 |
| 2.4 PPI网络构建及核心靶点筛选 |
| 2.5 GO分析与KEGG通路分析 |
| 2.6 分子对接验证结果 |
| 3.讨论 |
| 参考文献 |
| 总结 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）苯那普利联合氯沙坦对慢性肾衰竭患者血压及肾功能的影响（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 一般资料 |
| 1.2 入选标准 |
| 1.3 方法 |
| 1.4 评价指标 |
| 1.5 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 血压水平 |
| 2.2 肾功能指标 |
| 3 讨论 |
四、苯那普利治疗高血压并蛋白尿66例疗效观察（论文参考文献）
- [1]芪参健脾方对自发性高血压大鼠肾间质纤维化的影响及机制研究[D]. 刘宇. 辽宁中医药大学, 2012(07)
- [2]连黄降浊颗粒治疗高血压性肾损害（肾功能衰竭期）的临床及实验研究[D]. 刁亚军. 山东中医药大学, 2007(03)
- [3]解毒通络保肾胶囊对糖尿病大鼠肾脏炎症发病机制的干预研究[D]. 朴春丽. 北京中医药大学, 2005(05)
- [4]归芪冲剂对链脲佐菌素致糖尿病大鼠肾脏保护作用的实验研究[D]. 张莹雯. 湖北中医学院, 2005(04)
- [5]疏利少阳标本兼治法之肾疏宁防治大鼠肾小球硬化及其作用机理的实验研究[D]. 张丽芬. 天津中医学院, 2004(01)
- [6]苯那普利在心、肾疾病中的临床应用[J]. 陈立芳. 中国综合临床, 2000(10)
- [7]苯那普利降低慢性肾炎尿蛋白的临床观察[J]. 金其庄,王化民,赵秀娟4河北省石家庄市铁路中心医院内科,潘缉圣,范敏华,周柱亮,刘章锁,李荣山4山西医学院第二附属医院肾内科,姬长鸣,李英,王静毅,刘瑞华,周春华,王海燕. 北京医科大学学报, 1999(02)
- [8]昆仙胶囊治疗脾肾阳虚型IgA肾病蛋白尿的随机对照研究[D]. 冯强. 新疆医科大学, 2021(09)
- [9]中药治疗慢性肾脏病湿热证的Meta分析与网络药理学研究[D]. 罗慜婧. 北京中医药大学, 2021(08)
- [10]苯那普利联合氯沙坦对慢性肾衰竭患者血压及肾功能的影响[J]. 林金辉. 基层医学论坛, 2020(14)