一、全国肿瘤耐药与肿瘤化疗药物临床应用学术会议征文通知（论文文献综述）
赵同德[1]（2020）在《芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究与机制探讨》文中研究表明目的化疗后白细胞减少是影响化疗方案执行的重要原因,本课题采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照临床研究设计,以气血两虚证的肺癌、乳腺癌患者为研究对象,以芪胶升白胶囊、安多霖胶囊、化疗为干预措施,监测化疗后全血细胞计数、气血两虚证积分变化,评价芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少的疗效;进一步以环磷酰胺诱导的白细胞减少小鼠模型为研究对象,以芪胶升白胶囊为干预措施,通过细胞生物学及分子生物学技术,观察小鼠白细胞计数、脾脏指数、胸腺指数、骨髓增生程度、细胞因子表达等变化,探讨芪胶升白胶囊促进化疗后白细胞复常的机制,为推广中成药辅助治疗肿瘤性疾病提供临床及实验依据。方法1.临床研究:采用多中心、随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照临床研究设计,拟纳入8个中心260例肺癌、乳腺癌具有气血两虚证并拟行化疗的患者,按脱落率不超过20%,拟纳入312例,中央随机按2:1的比例进入观察组（芪胶升白胶囊组）及对照组（安多霖胶囊组）。肺癌患者应用含顺铂/卡铂方案,乳腺癌应用含多西他赛/紫杉醇方案。观察组口服芪胶升白胶囊,对照组口服安多霖胶囊,两组患者均口服包装编盲药物每次4粒,每日3次,两组疗程均为1个化疗周期（20天）。入组前3天填写一般资料,采集血常规、评价气血两虚证积分及安全性指标,化疗第5±1天、10±1天、15±1天、20±1天采集血常规,第20±1天评价气血两虚证积分及安全性。主要疗效指标分别使用FAS、PPS进行统计,次要疗效指标使用PPS进行统计。课题来源于国家科技重大专项项目重大新药创制“苗药芪胶升白胶囊再评价研究”（课题编号:2014ZX09301308007）。本研究已通过本院伦理委员会审查,审批号ECPJ-BDY-2015-09。主要疗效指标为4级、3/4级、1-4级中性粒细胞（NE）下降发生率;次要疗效指标包括白细胞（WBC）及NE最低值、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）使用率、后续化疗延期率、各访视点WBC、NE变化情况及复常率。根据本次化疗的疗程数、基线WBC计数、患者年龄分别进行分层统计,对影响1-4级NE下降发生的相关因素进行逻辑回归分析。气血两虚证积分量化,对气血两虚证候总积分改善率、单项症状改善率、各项症状积分的差值,进行组间及组内比较。2.实验研究:①造模:应用ICR小鼠制备白细胞减少模型。5-6周龄ICR小鼠,腹腔注射环磷酰胺100mg/kg连续给药3天。②分组给药:以白细胞减少模型鼠为研究对象,芪胶升白胶囊为干预措施。将ICR小鼠随机分组,每组10只（5雄5雌）,分为模型组、中药低剂量组、中剂量组、高剂量组,正常空白组、正常中药组共6组。中药低、中、高剂量组分别予芪胶升白胶囊0.5、1.0、2.0g/Kg,正常中药组为正常小鼠灌胃芪胶升白胶囊1.0g/Kg,模型组及正常空白组予等体积蒸馏水灌胃,连续17天。各中药组于造模前3天开始灌胃芪胶升白胶囊,除正常两组外,注射环磷酰胺造模。③观察指标:给药第7天开始隔日采集血常规,第17天处死动物,眼眶取血,制备骨髓涂片,称重计算脾指数、胸腺指数,观察骨髓增生程度,ELISA方法检测脾组织IL-2、IL-4、IL-6、GM-CSF以及血清GM-CSF含量,Western Blot法检测脾组织GM-CSF蛋白表达。结果1.临床研究:2016年3月-2018年3月共纳入309例肺癌、乳腺癌具有气血两虚证的患者。观察组及对照组基线资料无明显差异（P>0.05）。（1）主要疗效指标:全数据集（FAS）287例（观察组192例、对照组95例）,符合方案集（PPS）共252例（观察组175例、对照组77例）。4级、3/4级、1-4级NE下降率,观察组与对照组,在FAS中分别为14.6%vs15.5%、31.2%vs 31.7%,73.2%vs 73.5%;在 PPS 中分别为 13.4%vs15.5%、29.4%vs 30.5%,71.9%vs 72.7%,FAS 及 PPS 中两组差异均无统计学意义（P>0.05）。FAS中第1周期化疗的患者,4级NE下降率观察组为4.5%,明显低于对照组的37.5%（P<0.05）;3/4级NE下降率观察组为13.6%,明显低于对照组的50.0%（P<0.05）。（2）次要疗效指标:①WBC、NE的最低值、G-CSF使用率、后续化疗延期率,观察组与对照组均无明显差异（P>0.05）;②在第2周期化疗的患者中,观察组化疗第5±1天的WBC、NE计数（×109/L）分别为（6.29±1.87）、（4.79±1.92）,均明显高于对照组（3.75±1.08）、（2.26±0.75）,（P<0.01）;③头晕眼花症状为化疗后1-4级NE下降的独立危险因素。（3）肺癌单病种分析:纳入肺癌患者168例（观察组114例,对照组54例）,FAS中161例（观察组109例,对照组52例）,PPS中138例（观察组98例,对照组40例）。4级、3/4级、1-4级NE下降率,观察组与对照组,在FAS中分别为6.6%vs6.1%、28.8%vs25.7%、65.5%vs 68.3%,差异均无统计学意义（P>0.05）。化疗第5±1天,观察组WBC明显高于对照组。NE下降的独立影响因素为KPS评分、头晕眼花症状。（4）乳腺癌单病种分析:纳入乳腺癌141例（观察组96例,对照组45例）,FAS中126例（观察组83例,对照组43例）,PPS中114例（观察组77例,对照组37例）。4级、3/4级、1-4级NE下降率,观察组与对照组,在FAS中分别为24.6%vs28.0%、34.4%vs40.0%、83.3%vs 81.5%,均无明显差异（P>0.05）。NE回升幅度,观察组明显高于对照组,第3周期及以上化疗者更为突出。≥60岁的患者,观察组WBC降低幅度明显低于对照组,老年患者获益更明显。（5）中医疗效指标,FAS共309例（观察组210例、对照组99例）。PPS共266例（观察组185例、对照组81例）。芪胶升白胶囊能显着改善气血两虚证,避免药毒损耗气血。①两组患者气血两虚证候总积分及各单项症状积分均较治疗前明显降低（P<0.001）。②两组患者气血两虚证候总积分改善率差异无统计学意义（P>0.05）。③观察组心悸失眠症状改善率明显高于对照组（P=0.01）。④基线气血两虚证候总积分≥10分者:观察组心悸失眠症状改善率显着高于对照组（P<0.01）;观察组心悸失眠、神疲乏力积分回落幅度优于对照组（P<0.05）。（6）安全性指标:共有309例患者进入安全性分析,观察组210例,对照组99例。①观察组4例患者发生4次,对照组3例患者发生3次,经关联性判定“可能及以上”的人数为0。②HGB稳定率,观察组与对照组分别为81.0%vs81.2%;PLT稳定率,观察组与对照组分别为94.0%vs93.0%,均无明显差异（P>0.05）。2.实验研究:成功建立白细胞减少小鼠模型。60只SPF级ICR小鼠,随机分为6组,每组10只,分别为模型组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组、正常空白组、正常中药组。①白细胞计数:中药给药后第7天,模型组、中药低、中、高剂量组、正常空白组、正常中药组白细胞（×109/L）分别为4.03±0.92、3.48±1.71、3.60±1.34、3.91±1.52、9.96±1.94、11.41±3.63,各组与正常空白组比较差异（P<0.05）。给药第15天,中药高剂量组白细胞计数高于模型组,给药第17天,中药中、高剂量组白细胞计数高于模型组（P<0.05）。②骨髓增生程度:以正常空白组为参照,模型组增生程度明显减低,高剂量组骨髓增生程度已接近正常。③脾脏指数、胸腺指数:中药低、中、高剂量组的脾脏指数、胸腺指数均高于模型组（P<0.05）。④脾组织IL-2、IL-4:模型组IL-2、IL-4含量均低于正常空白组及正常中药组（P<0.05）;中药高剂量组IL-2、IL-4含量均高于模型组（P<0.05）。⑤脾组织GM-CSF含量:模型组GM-CSF含量明显低于正常空白组及正常中药组（P<0.05）;中药中、高剂量组GM-CSF含量（ng/L）分别为0.99±0.14、0.81±0.11,均明显高于模型组0.33±0.05（P<0.01）。Western blot检测中、高剂量组GM-CSF蛋白表达水平明显提高。⑥血清GM-CSF含量:模型组血清GM-CSF含量明显低于正常空白组及正常中药组（P<0.01）;中药低、中、高剂量组 GM-CSF 含量（ng/L）分别为 358.75±20.02、350.19±28.28、323.60±34.44,均高于模型组 290.02±43.74（P<0.05）。结论芪胶升白胶囊能有效防治化疗相关白细胞减少,改善气血两虚证,通过调控粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等提高造血功能,促进化疗后白细胞及中性粒细胞复常。
王强[2]（2018）在《JWA抑制胃癌细胞顺铂耐药的分子机制及干预研究》文中进行了进一步梳理癌症已成为严重危害人类健康的疾病,是亟需解决的公共卫生问题。2018年中国肿瘤登记年报显示:我国新发癌症病例约占世界的1/4;其中胃癌新发病数第二,死亡数第三。因此,发展有效的防治肿瘤策略对于保障人民健康和促进社会经济发展具有重大的意义。多数癌症患者诊断时已经处于晚期,姑息性化疗是晚期肿瘤患者的主要治疗手段。当前以顺铂（cisplatin,DDP）为代表的铂类化合物仍应用于许多肿瘤的治疗,特别是一些实体瘤的治疗,如肺癌、胃癌等。顺铂主要通过诱导DNA双链损伤,促进细胞凋亡。虽然顺铂对机体有毒副作用,但由于其杀伤肿瘤的广泛性及有效性,仍应用于临床。肿瘤对顺铂的原发性耐受（intrinsicresistance）和获得性耐受（acquired resistance）严重影响了其疗效,限制了临床应用。顺铂耐药的肿瘤细胞也会对其他药物产生交叉耐药性。顺铂耐药的分子机制复杂多样:包括药物转运蛋白的活化;细胞内药物解毒作用增强;DNA修复能力增强;细胞凋亡抑制和细胞周期停滞等。铂类药物引起DNA损伤后,DNA修复通路活化是促进肿瘤细胞对铂类药物耐受的关键因素之一。因此,阐明肿瘤耐药细胞中异常表达或修饰的蛋白及其调节规律;针对耐药核心机制新发现的靶点开发抑制剂、激动剂或联合其它作用机制多靶点干预,是克服肿瘤耐药的当务之急。JWA又称ARL6IP5,其编码蛋白位于内质网,是微管结合蛋白。本课题组长期聚焦研究JWA基因的结构和功能。JWA是活跃的环境应答基因,修复氧化应激所致的DNA损伤。JWA近端启动子-76G/C多态性变异时,细胞便不能应答氧化应激,从而加重了环境毒物导致的DNA损伤和基因组不稳定,使人群中胃癌、食管癌等多种恶性肿瘤易感性显着增加。课题组前期发现胃癌组织中JWA的表达水平低于癌旁组织,与病人的预后呈显着负相关;JWA表达水平与铂类化疗方案所致总体生存率有关。肿瘤细胞内增加JWA表达可独立或与化疗药物协同抑制多种恶性表型。相对于亲本细胞,顺铂耐药的胃癌细胞中JWA表达水平均显着下降,而以XRCC1为代表的DNA双链损伤修复信号通路过度激活。在胃癌顺铂耐药细胞中,JWA通过抑制CK2介导的XRCC1 518S/519T/523T位点磷酸化,促进XRCC1泛素化降解,从而抑制了 XRCC1过度活化和超强的DNA修复能力,促进顺铂诱导的耐药细胞凋亡。顺铂耐药的肿瘤细胞除了 DNA修复信号网络异常,细胞凋亡信号通路发生紊乱,呈现此起彼伏的动态变化。我们前期研究发现获得性胃癌顺铂耐药细胞对肿瘤坏死因子诱导的凋亡相关配体（TNF-related apoptosis-induced ligand,TRAIL）敏感。TRAIL通过与其受体结合发挥诱导细胞凋亡的功能。尽管我们发现胃癌顺铂耐药细胞对TRAIL敏感,但其确切的分子机制还需要进一步深入研究。前期课题组研究发现JWA通过调节PARP1活性（PAR）从而保护氧化应激诱导的DNA单链损伤。当DNA损伤产生时,PARP1激活并招募其他DNA修复蛋白如XRCC1参与DNA修复。越来越多的研究报道PARP1抑制剂作为增敏剂提高多种肿瘤的化疗效果。但PARP1抑制剂是否可以促进顺铂诱导的胃癌耐药细胞凋亡还需要系统研究。基于课题组前期的研究基础,本研究拟从DNA损伤修复及死亡受体信号通路两个角度出发,探索胃癌顺铂耐药异常表达蛋白的调节规律;并针对新发现靶点实施干预,提出逆转胃癌顺铂耐药的新方法。目的:本研究基于DNA损伤修复通路和死亡受体信号通路在顺铂耐药中的作用,探讨以JWA为关键节点的分子网络调节胃癌细胞顺铂耐药的分子机制及干预研究。方法:1.用胃癌细胞皮下荷瘤模型观察肿瘤细胞内JWA敲低后对肿瘤生长及顺铂敏感性的影响;通过检测肿瘤体积及重量分析JWA靶向多肽单独及联合顺铂对胃癌生长的影响。2.通过蛋白免疫印迹、流式细胞分析、免疫荧光等技术探究JWA-MARCH8-DR4信号轴调节获得性胃癌顺铂耐药细胞对TRAIL敏感的作用。3.通过CCK8、蛋白免疫印迹、免疫荧光,平板克隆、Tunel,DNA损伤检测系统分析PARP1抑制剂在胃癌顺铂耐药细胞中的作用及分子机制。结果:1.HGC-27和NCI-N87细胞为原发性胃癌顺铂耐药细胞。CCK8结果显示顺铂作用于 HGC-27 和 NCI-N87 的 IC50 值分别是 5.163 μg/ml 和 10.809 μg/ml,而 BGC823 和 SGC7901 的 IC50 值分别是 0.811 μg/ml 和 0.408 μg/ml。Tunel染色法显示BGC823和SGC7901凋亡率分别为35.01 ±0.91%和43.89±1.26%,而HGC-27和NCI-N87在相同顺铂剂量下凋亡率分别为9.27±1.64%和4.57±1.07%,差异具有统计学意义（P<0.001）。2.JWA调节胃癌细胞顺铂敏感性。免疫印迹结果显示原发性及获得性胃癌顺铂耐药细胞JWA蛋白水平下降。荷瘤模型中,敲低胃癌细胞内JWA水平后,促进胃癌细胞生长和顺铂耐受,其中顺铂对si-con组肿瘤抑制率为55.8%（P<0.05）,si-JWA 组抑制率为 23.9%（P>0.05）。3.JWA靶向多肽单独及协同顺铂抑制胃癌生长。荷瘤模型结果显示顺铂组（抑制率56.9%,P<0.01）及JWA多肽组（抑制率39.4%,P<0.05）有效抑制胃癌生长,联合组抑瘤效果最显着（抑制率71.8%,P<0.001）。免疫印迹分析胃癌组织显示JWA靶向肽组及联合组相对于对照组,MMP2表达分别下降0.74和0.78倍,提示JWA靶向肽靶向抑制MMP2表达。免疫印迹检测胃癌组织显示JWA多肽组和顺铂治疗组γH2AX表达分别是对照组的2.17和2.28倍,联合组γH2AX表达是对照组的3.26倍;JWA多肽组及联合组XRCC1表达较对照组分别下降0.57和0.63倍,提示JWA靶向多肽抑制XRCC1表达,提高顺铂化疗敏感性。4.DR4上调促进获得性胃癌顺铂耐药细胞对TRAIL敏感。免疫印迹结果显示获得性胃癌顺铂耐药细胞BGC823/DDP和SGC7901/DDP较相应的敏感细胞DR4表达升高;流式细胞检测显示获得性胃癌顺铂耐药细胞膜上DR4含量显着高于对应敏感细胞,增高倍数分别为7.17±0.35和5.74±0.55。耐药细胞中,敲低DR4表达后TRAIL诱导的caspase3剪切体减少;而敲低DR5表达后TRAIL诱导的caspase3剪切体无明显变化。5.JWA通过溶酶体途径负调节DR4。免疫印迹结果显示在敏感细胞中转染si-JWA,DR4表达升高;耐药细胞中转染flag-JWA,DR4表达下降。流式检测结果显示在敏感细胞BGC823和SGC7901中转入si-JWA抑制JWA表达后,细胞膜表面DR4蛋白表达显着上调,分别升高3.69±0.48和2.66±0.06倍;耐药细胞BGC823/DDP和SGC7901/DDP中转入flag-JWA质粒回复JWA表达后,细胞膜表面DR4蛋白水平显着下降,分别降低0.46±0.05和0.59±0.04倍。免疫印迹结果显示溶酶体抑制剂阻断JWA高表达所致的DR4表达下降;免疫荧光结果显示JWA高表达后细胞膜上DR4表达减少,细胞质中表达增多并与溶酶体标志物LAMP2共定位。6.JWA活化MAPK信号通路,通过正调节MARCH8促进DR4泛素化降解。免疫印迹结果显示耐药细胞中过表达JWA后,促进flag-DR4（野生型）的泛素化降解,但不能促进flag-DR4（突变K273R）的降解。进一步利用免疫印迹技术分析显示JWA通过正调控MARCH8促进DR4泛素化降解。在耐药细胞中转染flag-JWA后,pERK活化,MARCH8表达上调,DR4表达下降,但MEK抑制剂处理后,pERK被阻断,JWA失去了对MARCH8和DR4的调控。7.JWA和DR4在胃癌组织中蛋白水平呈负相关。免疫印迹法结果显示21例胃癌组织中JWA和DR4蛋白表达呈现相反趋势,R2=0.3908,P<0.01,具有统计学意义。8.原发性胃癌顺铂耐药细胞对TRAIL耐受。CCK8结果显示HGC-27和NCI-N87两株细胞对TRAIL均不敏感（IC50分别为413和1632 ng/ml）。免疫印迹结果也显示相对于获得性耐药细胞,原发性耐药细胞中DR4表达水平明显低于获得性耐药。9.PARP1抑制剂促进顺铂诱导的耐药细胞凋亡。免疫印迹结果显示耐药细胞中PARP1活性（PAR）表达升高,JWA负调节PAR。免疫印迹结果显示耐药细胞中PARP1抑制剂AG14361单独使用有效抑制PAR,不促进耐药细胞凋亡;但明显促进顺铂诱导的Caspase3剪切体活化。Tunel染色法也显示顺铂组凋亡率为12.11±0.54%,联合组（BYK204165+顺铂或AG14361+顺铂）凋亡率分别为19.53±0.16%和14.43±0.46%,差异具有统计学意义。CCK8法结果显示HGC-27细胞中顺铂组细胞存活率为82.38±3.36%,联合组细胞存活率分别为为66.83±2.50%和71.09±1.83%;NCI-N87细胞中顺铂组细胞存活率为94.47±2.05%,联合组细胞存活率分别为为77.08±4.37%和71.72±0.89%,两种PARP1抑制剂在HGC-27和NCI-N87细胞中差异性均具有统计学意义。克隆形成实验结果显示两种PARP1抑制剂AG1461和BYK204165单独不能抑制耐药细胞增殖（P>0.05）;但显着提高顺铂化疗敏感性,HGC-27细胞中联合组较顺铂组克隆数分别减少21.67±0.48个和19.20±0.76个;NCI-N87细胞中联合组较顺铂组克隆数分别减少48.34±8.18个和51.33±1.70个;BGC823/DDP细胞中联合组较顺铂组克隆数分别减少121.22±10.61个和115.13±10.18个,差异均具有统计学意义（P<0.001）。10.PARP1抑制剂促进顺铂诱导的耐药细胞的DNA损伤和G0/G1阻滞。免疫荧光染色显示,HGC-27和NCI-N87细胞中,PARP1抑制剂AG14361联合顺铂显着增加了顺铂诱导的γH2AX阳性细胞数,分别增加30.40±8.12%和29.82±6.07%,差异均具有统计学意义（P<0.01）。免疫印迹结果显示HGC-27细胞中AG14361、BYK204165分别和顺铂联合处理后,与顺铂单独组相比,联合组中γH2AX水平提高,呈现时间效应和剂量效应。流式细胞检测结果显示单独AG14361处理HGC-27和NCI-N87细胞后,细胞周期未发生明显变化;但单独顺铂处理后,细胞G0/G1期阻滞;联合组（AG14361+顺铂）较顺铂单独组,G0/G1期阻滞进一步增加,其中HGC-27增加10.22±0.73%,NCI-N87增加 7.93±1.23%,差异均具有统计学意义。11.PARP1抑制剂阻断NHEJ通路。CCK8结果显示BGC823及HGC-27细胞对MX的的IC50分别为3.190和3.069 mg/ml,两者无统计学差异（P>0.05）。MX联合顺铂处理HGC-27细胞,CCK8结果显示MX不能减少细胞存活,差异无统计学意义（P>0.05）。免疫印迹结果也显示MX不能提高顺铂诱导的γH2AX的表达水平。CCK8结果显示BGC823和HGC-27细胞对姜黄素的IC50分别为18.212和9.794 μg/ml,差异具有统计学意义（P<0.001）。CCK8结果显示与顺铂组相比,姜黄素和顺铂联合使用后细胞存活率减少11.30±0.87%,差异具有统计学意义（P<0.05）。免疫印迹结果也显示姜黄素可以提高顺铂诱导的γH2AX的表达水平。HR及NHEJ检测报告系统分析显示PARP1抑制剂组GFP 阳性细胞数减少1.26±0.34%,差异具有统计学意义（P<0.001）,而不能有效抑制HR通路的GFP 阳性细胞数,无统计学差异（P>0.05）。12.PARP1抑制剂阻断DNA-PKcs和XRCC1的表达和活化。免疫印迹结果显示DNA-PKcs和XRCC1在原发性和获得性胃癌顺铂耐药细胞较敏感细胞表达一致性增高。DNA-PKcs抑制剂NU7441有效促进顺铂诱导的HGC-27细胞凋亡,与顺铂组相比,联合组细胞存活率下降8.35±1.16%,差异具有统计学意义（P<0.01）。免疫荧光、免疫印迹及免疫共沉淀技术发现PARP1抑制剂通过阻断DNA-PKcs和XRCC1的表达和活化,抑制它们的相互作用,进而抑制NHEJ修复通路,促进顺铂诱导的耐药细胞的DNA损伤和凋亡。结论:（1）首次在体内模型发现JWA低表达促进顺铂化疗耐受,JWA靶向多肽可以有效促进顺铂诱导的胃癌细胞凋亡。（2）获得性胃癌顺铂耐药细胞死亡受体信号通路活化,表现为获得性耐药细胞对TRAIL敏感,其分子机制是耐药细胞中JWA表达下降,抑制MEK-ERK信号通路活化,进而下调MARCH8,阻断了 DR4从细胞膜到溶酶体的泛素化降解。（3）耐药细胞中JWA负调节PAR,PARP1抑制剂通过阻断PAR活性,促进顺铂诱导的耐药细胞的DNA损伤和凋亡,其具体机制是PARP1抑制剂阻断NHEJ修复通路中的关键分子DNA-PKcs和XRCC1的表达和活化以及它们的相互作用。
中华医学杂志编委会[3]（2001）在《全国肿瘤耐药与肿瘤化疗药物临床应用学术会议征文通知》文中认为
中华医学杂志编辑委员会[4]（2001）在《全国肿瘤耐药与肿瘤化疗药物临床应用学术会议征文通知》文中研究指明
中华医学杂志编辑委员会[5]（2000）在《全国肿瘤耐药与肿瘤化疗药物临床应用学术会议征文通知》文中研究指明
中华医学杂志编辑委员会[6]（2000）在《全国肿瘤耐药与肿瘤化疗药物临床应用学术会议征文通知》文中提出
方煜[7]（2020）在《辉瑞制药有限公司舒普深产品营销策略研究》文中提出随着我国经济的增长,政府财政对于医疗投入的增加,加上人民生活水平逐步提高,近年我国医药市场连续增长,市场潜力巨大,发展前景广阔。辉瑞制药有限公司创建于1849年,总部地点位于美国纽约,是目前全球顶级的以研发为基础的生物制药公司之一,辉瑞在中国拥有完整的抗菌药物产品线,其中舒普深产品占据份额最大,在竞争惨烈的抗生素市场,舒普深凭借良好的推广方式,实现了在中国区域非常快速的增长,但在日益激烈的市场竞争中,舒普深产品与竞争产品碳青霉烯类抗生素相比较依然有较大差距,同时还面临多个国产厂家的同类仿制品的竞争压力,那么舒普深产品如何借助政策抓住市场机遇,抢占竞品份额,进一步提高舒普深产品在抗生素市场中的占有率,提高企业面对机遇和挑战时的竞争力,是企业目前面临的问题。本文以辉瑞公司舒普深产品市场营销策略为研究内容,系统分析了舒普深产品市场营销策略现状,并运用PEST分析、SWOT分析,对目前的营销环境进行分析,找出舒普深产品在营销中出现的问题,运用市场营销STP理论对舒普深产品市场进行细分,并进行目标市场定位,在此基础上对舒普深产品营销策略进行改进,包括产品策略改进、价格策略改进、渠道策略改进、促销策略改进。最后从客户管理,优化奖惩制度,加强跨部门沟通合作,加强企业文化建设,四方面提出了舒普深产品营销策略改进的保障措施。
中华护理学会学术部[8]（2017）在《中华护理学会20142017年各专科护理学术交流会议征文内容》文中研究表明1全国护理管理改革创新高层论坛征文内容:1护理岗位管理方面:护理岗位科学设置与人力调配;成本效益与绩效考核的研究与实践;专科护士培养与使用;护士规范化培训;护理团队建设与沟通协作。2护理质量安全方面:质量精细化管理的探索与实践;护理质量指标体系建设与应用;护理风险管理与预警;护理不良事件管理及持续改进。3护理信息方面:护理信息化的建设与应用;电子护理病历的应用与评价;网
中华护理学会学术部[9]（2016）在《中华护理学会2016年各专科护理学术交流会议征文内容》文中认为为了繁荣护理学术,推动学科发展,经中华护理学会学术工作委员会和各专业委员会研究决定,将于2016年举办各专科护理学术交流会议,欢迎各医院广大护理同仁积极撰写论文,踊跃投稿,现将各专科会议征文内容通知如下:1全国护理管理改革创新高层论坛（第一期）会议主题:精益·安全·规范征文内容:①护理面临新形势与未来发展方向。②精细化管理在护理品质管理中的应用。③护理安全与风险
蔡明丽[10]（2015）在《SNF公司抗肿瘤药“泰索帝”的营销策略研究》文中提出由于人类对自然环境的极度破坏,水、空气、食品安全、生活方式等各项指标都严重威胁到人类的健康。目前中国已经成为全世界肿瘤疾病发生率最高的地区之一,因此,我国有巨大的肿瘤药品消费需求,尤其是肺癌、乳腺癌和宫颈肺等肿瘤疾病在中国更是呈逐年大幅上升的态势,这对于肿瘤药品生产企业来说,是机遇更是企业应当承担的社会责任。在越来越规范的医药市场,政府应民生需求不断地探索医疗改革的新模式,因此近几年,医改政策每年都在不断的更新和变化。在药品利润空间日趋缩小,医药招标形势异常严峻的市场大环境下,药品生产企业若想在竞争残酷的医药市场生存和发展,必须适时调整和优化企业竞争的关键要素——市场营销策略,制定适合企业发展的战略营销方案,以满足医药销售市场竞争激烈的需求,不断加大药品销售市场份额,为企业的生存与发展奠定坚实的基础。本文以作者工作的单位SNF制药公司为对象,运用MBA课程中所学到的药品营销方面的理论知识,结合企业的实际状况,应用PEST法分析宏观环境和产业环境以及分析SNF制药公司抗肿瘤药品泰索帝的药品营销环境,然后基于4P营销理论从抗肿瘤药品泰索帝的产品、价格、渠道、促销模式四方面分析泰索帝药品的营销现状,从而分析泰索帝药品营销策略存在的问题。随后,本文运用SWOT分析法,从优势、劣势、机会、威胁四方面分析,发现影响泰索帝药品销售业绩的外因和内因,找到泰索帝药品战略营销上的缺陷和不足,得出适合泰索帝药品的营销战略。接着,本文再运用STP策略分析,通过对泰索帝药品进行市场细分、目标市场选择和市场定位三个方面的研究,探讨泰索帝药品的价格定位和市场定位。最后,在基于对泰索帝药品进行4P分析、SWOT分析和对其进行STP策略分析的基础上,提出优化泰索帝营销策略的办法。论文从泰索帝药品的产品、价格、渠道和促销模式四方面提出优化泰索帝药品的营销策略方案:从增加品牌推广渠道和重视产品的质量方面优化泰索帝药品的品牌策略;通过适应医药市场大环境适时调整产品价格,制定出区别仿制品的价格策略;从加强和完善销售渠道和加快网络信息渠道建设来提升渠道的管理效率;在促销模式上,建议坚持学术营销,不断创新学术类型,加快学术营销的覆盖面,扩大媒体学术营销影响力同时要积极建立公共关系体系。论文通过对抗肿瘤药品泰索帝的营销战略和策略研究,明确了泰索帝药品采用SO增长型战略,增强泰索帝药品学术推广,针对目标市场变化及时调整营销策略,整合企业资源、增强企业的营销能力,加强公司跨部门合作、适应不断变化的医保和医改政策,顺势而为,提高品牌知名度,最终提升泰索帝药品的销售业绩。
二、全国肿瘤耐药与肿瘤化疗药物临床应用学术会议征文通知（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、全国肿瘤耐药与肿瘤化疗药物临床应用学术会议征文通知（论文提纲范文）
（1）芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究与机制探讨（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一: 化疗相关血细胞减少现代医学治疗进展 |
| 1 肺癌及乳腺癌常用化疗药物的血液学毒性 |
| 2 常用化疗方案的血液学毒性 |
| 3 化疗相关中性粒细胞减少症的治疗进展 |
| 4 总结 |
| 参考文献 |
| 综述二: 化疗相关血细胞减少的中医药防治进展 |
| 1 单味中药 |
| 2 中药药对 |
| 3 经典组方 |
| 4 自拟组方的临床研究 |
| 5 中成药 |
| 6 中药注射制剂 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究 |
| 研究方案及内容 |
| 研究结果 |
| 1 入组情况及病例分布 |
| 2 人口学资料与基线资料 |
| 3 疗效指标 |
| 4 分病种统计-肺癌 |
| 5 分病种统计-乳腺癌 |
| 6 中医疗效指标 |
| 7 不良反应及安全性 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 芪胶升白胶囊促进化疗后白细胞复常机制研究 |
| 1 实验材料 |
| 2 实验方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 1 结论 |
| 2 创新点 |
| 3 不足、改进与展望 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（2）JWA抑制胃癌细胞顺铂耐药的分子机制及干预研究（论文提纲范文）
| 缩略语 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 一、主要仪器 |
| 二、小鼠来源及饲养 |
| 三、胃癌组织样本 |
| 四、实验细胞及培养条件 |
| 五、主要试剂 |
| 六、主要试剂配制 |
| 七、主要实验方法 |
| 结果 |
| 一、基于JWA靶向生物多肽的胃癌顺铂耐药干预研究 |
| 1 胃癌顺铂耐药细胞中JWA蛋白水平下降 |
| 2 JWA低表达促进胃癌细胞顺铂化疗耐受 |
| 3 JWA靶向肽单独/协同顺铂抑制胃癌生长 |
| 二、基于死亡受体信号通路的胃癌细胞顺铂耐药干预方法 |
| 4 获得性胃癌顺铂耐药细胞对TRAIL敏感 |
| 5 JWA通过溶酶体途径负调节DR4表达 |
| 6 JWA通过正调控MARCH8促进DR4泛素化降解 |
| 7 胃癌组织中JWA和DR4蛋白表达呈负相关 |
| 8 原发性胃癌顺铂耐药细胞对TRAIL耐受 |
| 三、基于PARP1活性的胃癌细胞顺铂耐药干预方法 |
| 9 PARP1抑制剂联合顺铂有效杀伤耐药细胞 |
| 10 PARP1抑制剂促进顺铂所致的G0/G1期阻滞和DNA损伤 |
| 11 PARP1抑制剂通过阻断NHEJ通路提高胃癌细胞顺铂敏感性 |
| 分析与讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（4）全国肿瘤耐药与肿瘤化疗药物临床应用学术会议征文通知（论文提纲范文）
| 1.征文内容: |
| 2.征文要求: |
| 3.截稿日期: |
（7）辉瑞制药有限公司舒普深产品营销策略研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 研究的背景目的及意义 |
| 1.1.1 研究背景 |
| 1.1.2 研究目的及意义 |
| 1.2 国内外研究现状 |
| 1.2.1 国外研究现状 |
| 1.2.2 国内研究现状 |
| 1.2.3 国内外研究现状综述 |
| 1.3 研究思路与研究方法 |
| 1.3.1 研究思路 |
| 1.3.2 研究方法 |
| 1.4 论文的创新之处 |
| 第2章 辉瑞制药公司舒普深产品市场营销现状 |
| 2.1 辉瑞制药公司概况 |
| 2.1.1 公司简介 |
| 2.1.2 组织结构 |
| 2.1.3 舒普深产品介绍 |
| 2.2 舒普深产品市场营销现状 |
| 2.2.1 产品策略现状 |
| 2.2.2 价格策略现状 |
| 2.2.3 渠道策略现状 |
| 2.2.4 促销策略现状 |
| 2.3 舒普深市场营销存在的问题及成因 |
| 2.3.1 存在的问题 |
| 2.3.2 存在问题的成因分析 |
| 2.4 本章小结 |
| 第3章 辉瑞公司舒普深产品市场营销环境分析 |
| 3.1 辉瑞公司舒普深产品市场营销PEST分析 |
| 3.1.1 市场营销政治(P)环境分析 |
| 3.1.2 市场营销经济(E)环境分析 |
| 3.1.3 市场营销社会(S)环境分析 |
| 3.1.4 市场营销技术(T)环境分析 |
| 3.2 辉瑞公司舒普深产品微观环境分析 |
| 3.2.1 竞争市场分析 |
| 3.2.2 竞争者分析 |
| 3.2.3 企业自身分析 |
| 3.2.4 消费者分析 |
| 3.2.5 供应者分析 |
| 3.3 舒普深产品市场营销SWOT分析 |
| 3.3.1 舒普深市场营销优势(S)和劣势(W)分析 |
| 3.3.2 舒普深市场营销机会(O)与威胁(T)分析 |
| 3.3.3 舒普深市场营销SWOT分析结论 |
| 3.4 本章小结 |
| 第4章 舒普深产品市场营销策略调整方案 |
| 4.1 舒普深产品市场营销STP分析 |
| 4.1.1 舒普深产品目标市场细分 |
| 4.1.2 舒普深产品目标市场选择 |
| 4.1.3 舒普深产品目标市场定位 |
| 4.2 产品策略调整 |
| 4.2.1 适应症调整策略 |
| 4.2.2 处方模式调整策略 |
| 4.3 价格策略调整 |
| 4.3.1 支付价格调整策略 |
| 4.3.2 供货价格调整策略 |
| 4.4 渠道调整策略 |
| 4.4.1 县级渠道调整策略 |
| 4.4.2 线上渠道调整策略 |
| 4.5 促销调整策略 |
| 4.5.1 多媒体促销策略 |
| 4.5.2 信息化促销策略 |
| 4.6 本章小结 |
| 第5章 舒普深产品策略实施的保障措施 |
| 5.1 客户管理机制 |
| 5.1.1 客户分级 |
| 5.1.2 差异化管理 |
| 5.2 优化奖惩制度 |
| 5.2.1 优化设置奖金制度 |
| 5.2.2 优化员工辅导流程 |
| 5.3 加强跨部门合作 |
| 5.3.1 轮岗机制的建立 |
| 5.3.2 议价沟通平台的建立 |
| 5.4 加强企业文化建设 |
| 5.4.1 创新文化的建立 |
| 5.4.2 加强内部员工交流 |
| 5.5 本章小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表的论文和取得的科研成果 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）中华护理学会20142017年各专科护理学术交流会议征文内容（论文提纲范文）
| 1 全国护理管理改革创新高层论坛 |
| 2 第21届全国手术室护理学术交流会议 |
| 3 第14届全国重症医学专科护理新进展研讨会 |
| 4 第15届血液净化护理学术交流会议 |
| 5 全国眼、耳鼻喉科护理学术交流会议 |
| 6 全国中医、中西医结合护理学术交流会议 |
| 7 全国口腔护理学术交流会议 |
| 8全国肿瘤护理新进展研讨会暨海峡两岸安宁疗护论坛 |
| 9 全国儿科护理学术交流会议 |
| 1 0 全国医院感染护理新进展研讨会 |
| 1 1 全国传染科护理学术交流会议 |
| 1 2 全国妇产科新技术、新理论进展研讨会 |
| 1 3 全国门诊护理学术交流会议 |
| 1 4 全国内科护理学术交流会议 |
| 1 5 全国急诊护理学术交流会议 |
| 16第5届全国男护士发展论坛 |
| 17第9届全国自然灾害护理研讨会 |
| 18第19届全国骨科护理学术交流会议 |
| 19全国社区护理学术交流会议 |
| 20第14届全国造口、伤口、失禁护理学术交流会议 |
| 21全国精神科护理学术交流会议 |
| 22第20届全国老年护理学术交流会议 |
| 23全国康复护理学术交流会议 |
| 24第14届糖尿病护理学术交流会议 |
| 25第13届全国消毒供应中心发展论坛 |
| 26全国外科护理学术交流会议 |
| 27全国静脉输液治疗护理学术交流会议 |
| 28全国护理教育研讨会暨第8次护理学院(校)长论坛 |
| 征文要求 |
| 1内容要求 |
| 2稿件格式 |
| 3投稿方式 |
| 4截稿日期 |
| 5咨询电话 |
（10）SNF公司抗肿瘤药“泰索帝”的营销策略研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 1 引言 |
| 1.1 研究背景及其意义 |
| 1.2 研究思路及主要内容 |
| 1.2.1 研究思路 |
| 1.2.2 研究内容 |
| 1.3 研究方法及技术路线 |
| 1.3.1 主要研究方法 |
| 1.3.2 研究的技术路线 |
| 1.4 研究特色和主要创新点 |
| 1.4.1 研究特色 |
| 1.4.2 主要创新点 |
| 2 研究综述及相关理论基础 |
| 2.1 国内外研究 |
| 2.2 研究述评 |
| 2.3 相关理论基础 |
| 2.3.1 4P营销理论 |
| 2.3.2 SWOT理论 |
| 2.3.3 波特“五力模型” |
| 2.3.4 STP分析法 |
| 3 SNF制药公司概况及其营销环境分析 |
| 3.1 SNF制药公司简介 |
| 3.1.1 公司概况 |
| 3.1.2 公司产品与品牌 |
| 3.1.3 公司经营理念 |
| 3.2 基于PEST的泰索帝药品宏观环境分析 |
| 3.2.1 政策法律环境(Politic) |
| 3.2.2 经济环境(Economy) |
| 3.2.3 人口与社会环境(Society) |
| 3.2.4 技术发展环境(Tochnology) |
| 3.3 基于“五力模型”的产业环境分析 |
| 3.3.1 供应商的议价能力 |
| 3.3.2 购买者的议价能力 |
| 3.3.3 替代品的威胁 |
| 3.3.4 新进入者的威胁 |
| 3.3.5 行业内现有竞争者的竞争 |
| 3.3.6 基于五力模型分析的抗肿瘤药物的市场趋势 |
| 4 SNF制药公司抗肿瘤药品“泰索帝”营销现状 |
| 4.1 泰索帝药品的产品分析 |
| 4.1.1 泰索帝药品的属性 |
| 4.1.2 泰索帝药品的作用与功效 |
| 4.2 泰索帝药品的价格分析 |
| 4.2.1 泰索帝药品的价格体系 |
| 4.2.2 药品的招标必然导致价格不断下调 |
| 4.2.3 产品的成本不断上升 |
| 4.2.4 来自竞争厂家的价格战 |
| 4.3 泰索帝药品的销售渠道现状分析 |
| 4.3.1 医药经营企业分销渠道 |
| 4.3.2 医院终端销售渠道 |
| 4.3.3 零售药店终端销售渠道 |
| 4.4 泰索帝药品促销模式分析 |
| 4.4.1 药品推广专员的专业化拜访 |
| 4.4.2 开展学术会议 |
| 4.5 基于4P分析的泰索帝药品营销问题 |
| 4.5.1 产品方面 |
| 4.5.2 价格方面 |
| 4.5.3 营销渠道方面 |
| 4.5.4 促销模式方面 |
| 5 SNF公司抗肿瘤药品泰索帝营销战略选择 |
| 5.1 基于SWOT模型的泰索帝药品营销战略分析 |
| 5.1.1 泰索帝药品的优势(Strengths) |
| 5.1.2 泰索帝药品的劣势(Weaknesses) |
| 5.1.3 泰索帝药品的机会(Opportunities) |
| 5.1.4 泰索帝药品的威胁(Threats) |
| 5.2 基于SWOT模型分析的营销战略选择 |
| 6 泰索帝药品营销的STP策略分析 |
| 6.1 泰索帝药品市场细分 |
| 6.1.1 按经济发达程度细分 |
| 6.1.2 按药品销售终端类别进行市场细分 |
| 6.1.3 按照肿瘤病人数量分布进行市场细分 |
| 6.1.4 按医院临床科室细分 |
| 6.2 泰索帝药品目标市场选择 |
| 6.2.1 目标市场选择的原则 |
| 6.2.2 泰索帝产品销售目标市场选择 |
| 6.3 泰索帝药品市场定位 |
| 6.3.1 泰索帝产品的长期市场定位方向 |
| 6.3.2 依据产品的品质优势进行合理的价格定位 |
| 6.3.3 产品品牌定位 |
| 7 优化“泰索帝”药品市场营销策略的建议 |
| 7.1 优化产品品牌策略 |
| 7.1.1 增加品牌推广渠道 |
| 7.1.2 避免品牌的形象不对称 |
| 7.1.3 重视产品质量 |
| 7.2 优化产品价格策略 |
| 7.2.1 适应市场大环境,适时调整价格 |
| 7.2.2 区别仿制品的低价策略 |
| 7.3 优化产品销售渠道策略 |
| 7.3.1 加强完善销售渠道 |
| 7.3.2 调整营销渠道,提升管理效率 |
| 7.3.3 加快信息渠道建设 |
| 7.4 优化促销模式策略 |
| 7.4.1 坚持学术营销,创新学术类型 |
| 7.4.2 充分利用媒体学术营销扩大影响力 |
| 7.4.3 企业要积极建立公共关系体系 |
| 8 结论与讨论 |
| 8.1 结论 |
| 8.2 讨论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
四、全国肿瘤耐药与肿瘤化疗药物临床应用学术会议征文通知（论文参考文献）
- [1]芪胶升白胶囊防治化疗相关白细胞减少临床研究与机制探讨[D]. 赵同德. 北京中医药大学, 2020(04)
- [2]JWA抑制胃癌细胞顺铂耐药的分子机制及干预研究[D]. 王强. 南京医科大学, 2018(01)
- [3]全国肿瘤耐药与肿瘤化疗药物临床应用学术会议征文通知[J]. 中华医学杂志编委会. 中华妇产科杂志, 2001(02)
- [4]全国肿瘤耐药与肿瘤化疗药物临床应用学术会议征文通知[J]. 中华医学杂志编辑委员会. 中华肿瘤杂志, 2001(01)
- [5]全国肿瘤耐药与肿瘤化疗药物临床应用学术会议征文通知[J]. 中华医学杂志编辑委员会. 肿瘤防治杂志, 2000(06)
- [6]全国肿瘤耐药与肿瘤化疗药物临床应用学术会议征文通知[J]. 中华医学杂志编辑委员会. 癌症, 2000(12)
- [7]辉瑞制药有限公司舒普深产品营销策略研究[D]. 方煜. 哈尔滨工程大学, 2020(05)
- [8]中华护理学会20142017年各专科护理学术交流会议征文内容[J]. 中华护理学会学术部. 中华护理杂志, 2017(01)
- [9]中华护理学会2016年各专科护理学术交流会议征文内容[J]. 中华护理学会学术部. 中华护理杂志, 2016(01)
- [10]SNF公司抗肿瘤药“泰索帝”的营销策略研究[D]. 蔡明丽. 福建农林大学, 2015(09)